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하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 1]상기 화학식 1에서,R1은 할로겐이고,X는 할로겐이고,X는 피리딘기에 결합한 비닐 기에 대해 오르쏘(ortho) 또는 메타(meta) 위치에 제공됨
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하기 화학식 1'로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 1']상기 화학식 1'에서,R1은 이고,n은 1 내지 5의 정수이며,X는 할로겐이고,R1은 페닐기에 결합한 설포닐 기에 대해 메타(meta) 또는 파라(para) 위치에 제공됨
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하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 1]상기 화학식 1에서,R1은 이고,R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고,X는 할로겐임
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제1항에 있어서,상기 화합물은1
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제2항에 있어서,상기 화합물은15
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제3항에 있어서,상기 화합물은17
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디에틸 ((R1 치환된 페닐)설포닐)메틸포스포네이트를 할로피콜린알데히드와 반응시키는 단계를 포함하는,제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
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8
제7항에 있어서,상기 반응은 무수 유기용매 조건 하에, 디에틸 ((R1 치환된 페닐)설포닐)메틸포스포네이트와 할로피콜린알데히드의 혼합물을 -100 내지 -60℃로 냉각시킨 후, 부틸리튬을 첨가하여 반응시켜 수행하는 것인 제조방법
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9
제7항에 있어서,상기 반응 이후 과량의 산성용액과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법
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10
제7항에 있어서,상기 R1이 인 경우, 디에틸 ((R1 치환된 페닐)설포닐)메틸포스포네이트는(히드록시-C1-5 알킬)몰포린을 메탄설포닐 할라이드와 반응시켜 몰포리노(C1-5 알킬) 메탄설포네이트를 제조하는 제a-1단계; 및몰포리노(C1-5 알킬) 메탄설포네이트를 디에틸 (히드록시페닐설포닐)메틸포스포네이트와 반응시키는 제a-2단계;를 통해 준비되는 것인 제조방법
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11
제10항에 있어서,제a-1단계는 유기용매에 (히드록시-C1-5 알킬)몰포린을 용해시킨 용액에 메탄설포닐 할라이드 및 염기를 -10 내지 10℃에서 첨가한 후, 10 내지 35℃에서 반응시켜 수행하는 것인 제조방법
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제10항에 있어서,제a-2단계는 반응물을 10 내지 35℃에서 혼합하고, 디에틸 (히드록시페닐설포닐)메틸포스포네이트 사용량을 기준으로 1 내지 2 당량의 K2CO3 존재 하에 70 내지 90℃로 가열하여 수행하는 것인 제조방법
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13
제7항에 있어서,상기 R1이 인 경우, 디에틸 ((R1 치환된 페닐)설포닐)메틸포스포네이트는디에틸 (히드록시페닐설포닐)메틸포스포네이트를 C1-4 알킬 할로아세테이트와 반응시켜 C1-4 알킬 (((디에톡시포스포릴)메틸설포닐)페녹시)아세테이트를 제조하는 제b-1단계;에틸 (((디에톡시포스포릴)메틸설포닐)페녹시)아세테이트를 염기성 용액과 산성 용액으로 차례로 처리하여 (((디에톡시포스포릴)메틸설포닐)페녹시)아세트산으로 전환하는 제b-2단계; 및(((디에톡시포스포릴)메틸설포닐)페녹시)아세트산을 2 내지 4배 당량의 카보닐디이미다졸 존재 하에 피페라진 또는 1-(C1-4알킬)피페라진과 반응시켜 디에틸 ((2-(4-피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)페닐설포닐)메틸포스포네이트 또는 디에틸 ((2-(4-(C1-4알킬)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)페닐설포닐)메틸포스포네이트를 제조하는 제b-3단계;를 통해 준비되는 것인 제조방법
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14
제13항에 있어서,제b-1단계는 디에틸 (히드록시페닐설포닐)메틸포스포네이트 사용량을 기준으로 1 내지 2 당량의 K2CO3 존재 하에 80 내지 100℃로 가열하여 수행하는 것인 제조방법
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15
제13항에 있어서,제b-2단계는 10 내지 40℃에서 수행하는 것인 제조방법
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제13항에 있어서,제b-3단계는 10 내지 40℃에서 카보닐디이미다졸와 반응시킨 후, 피페라진 또는 1-(C1-4알킬)피페라진를 첨가하여 10 내지 40℃에서 반응시켜 수행하는 것인 제조방법
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17
제10항에 있어서,상기 디에틸 (히드록시페닐설포닐)메틸포스포네이트는디에틸 히드록시메틸포스포네이트를 톨루엔설포닐 할라이드와 반응시켜 (디에톡시포스포릴)메틸 메틸벤젠설포네이트를 제조하는 제c-1단계;(디에톡시포스포릴)메틸 메틸벤젠설포네이트를 머캅토페놀과 반응시켜 (히드록시페닐티오)메틸포스포네이트를 제조하는 제c-2단계; 및(히드록시페닐티오)메틸포스포네이트에 메타-클로로페녹시벤조산을 0℃에서 가한 후, 실온에서 교반하면서 반응시키는 제c-3단계를 통해 준비된 것인 제조방법
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18
제13항에 있어서,상기 디에틸 (히드록시페닐설포닐)메틸포스포네이트는디에틸 히드록시메틸포스포네이트를 톨루엔설포닐 할라이드와 반응시켜 (디에톡시포스포릴)메틸 메틸벤젠설포네이트를 제조하는 제c-1단계;(디에톡시포스포릴)메틸 메틸벤젠설포네이트를 머캅토페놀과 반응시켜 (히드록시페닐티오)메틸포스포네이트를 제조하는 제c-2단계; 및(히드록시페닐티오)메틸포스포네이트에 메타-클로로페녹시벤조산을 0℃에서 가한 후, 실온에서 교반하면서 반응시키는 제c-3단계를 통해 준비된 것인 제조방법
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19
제7항에 있어서,각 단계 이후, 다음 단계로 진행하기 이전에, 선택적으로 생성된 화합물을 분리하는 단계, 정제하는 단계 또는 둘 모두를 차례로 수행하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법
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제7항에 있어서,각 단계는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride; MC 또는 dichloromethane; DCM), 디메틸포름아미드(dimethylformamide; DMF), 아세토니트릴(acetonitrile; ACN 또는 MeCN), 에탄올 및 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF)으로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매에 용해시킨 용액에서 수행하는 것인 제조방법
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제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 Nrf2 활성 저하에 의해 유도되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물으로,상기 Nrf2 활성 저하에 의해 유도되는 질환은 상기 Nrf2 활성 저하에 의해 유도되는 질환은 알코올성 간 질환(alcoholic liver disease), 비알코올성 간 질환(non-alcoholic liver disease), 비알코올성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD), 만성 간 손상(chronic liver injury), 바이러스성 간염(viral hepatitis) 및 간세포암종(hepatocellular carcinoma)로 구성된 군으로부터 선택되는 간 질환(liver diseases); 당뇨병성 신장증(diabetic nephropathy), 국소분절사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis), 신장섬유증(renal fibrosis), 루푸스-유사 자가면역성 신염(lupus-like autoimmune nephritis), 만성신장질환(chronic kidney disease; CKD), 및 고혈압성 신장질환(hypertensive kidney disease)로 구성된 군으로부터 선택되는 신장 질환(kidney diseases); 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 폐기종(pulmonary emphysema), 환기 연관 폐손상(ventilation-associated lung injury), 급성폐손상(acute lung injury; ALI), 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 폐동맥고혈압(Pulmonary artery hypertension; PAH) 및 상기 폐동맥고혈압에 의해 유도되는 우심부전(right heart failure)으로 구성된 군으로부터 선택되는 폐질환(pulmonary diseases); 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 알츠하이머 치매(Alzheimer's disease; AD), 헌팅턴병(huntington's disease), 루게릭병(Lou Gehrig's disease), 간질(epilepsy), 우울증(depression), 불면증(insomnia), 불안증(anxiety) 및 다발성 경화증(Multiple sclerosis; MS)로 구성된 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative diseases); 미토콘드리아성 근질환(Mitochondrial myopathy); 프리드리히 운동실조(Friedreich's ataxia); 각막내피세포 손실(Corneal endothelial cell loss); 또는 건선(Psoriasis)에서 선택되는 어느 하나인, 약학적 조성물
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제21항에 있어서,약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물
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