1 |
1
하기 일반식 1로 표현되는 접합체:[일반식 1]상기 식에서,Ab는 리간드이고,Sp1, Sp2, Sp3 및 Sp4는 각각 독립적으로 스페이서이며,L1는 제1 링커 유닛이고,L2는 제2 링커 유닛이며,L3, L3' 및 L3''는 각각 독립적으로 선택되는 제3 링커 유닛이고,X1, X2, 및 X3는 각각 독립적으로 선택되는 활성제 또는 폴리에틸렌 글리콜 유닛이며,여기에서, X1, X2, 및 X3 중 최소 하나 이상은 폴리에틸렌 글리콜 반복 유닛이고,z는 1 내지 20의 정수이며,n은 1 내지 20의 정수이고,m은 1 내지 20의 정수이며,여기에서, n, m이 2 이상인 경우, L1, L2, L3, L3', Sp2, Sp3, X2 및 X3는 각각 독립적으로 선택된다
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2 |
2
제1항에 있어서,상기 Ab는 항체, 항체 절편 또는 이의 항원 결합 단편인, 접합체
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3 |
3
제1항에 있어서,상기 스페이서는 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인, 접합체
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4 |
4
제1항에 있어서,상기 스페이서는 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서로 구성된 군으로부터 선택된 2종 이상인, 접합체
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5 |
5
제3항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서는 각각 독립적으로 직접결합, 치환되거나 비치환된 C1-50 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-50 헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-50 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C3-50 사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-50 아릴렌, 및 치환되거나 비치환된 C6-50 헤테로아릴렌으로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 접합체
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6 |
6
제3항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상이 비치환된 C1-10 헤테로알킬렌인, 접합체
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7 |
7
제3항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상이 치환된 C1-20 헤테로알킬렌이고, 치환되는 경우, 할로, =O, OH, NH2, SH, NO2, N3, CN, OR1, SR1, OC(O)R1, OC(O)NHR1, OC(O)OR1, CONHR1, CON(R1)2, NHC(O)R1, C(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)R1, OS(O)2R1, -OP(O)(OR1)(OR1), OP(O)(NHR1)(NHR1), 및 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 것으로 치환되며여기에서, R1은 H, OH, C1-5 알킬, C1-5 헤테로알킬, C3-8 아릴 및 C3-8 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 접합체
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8 |
8
제3항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상이 치환된 C6-50 헤테로아릴렌이고, 치환되는 경우, 할로, =O, OH, NH2, SH, NO2, N3, CN, OR1, SR1, OC(O)R1, OC(O)NHR1, OC(O)OR1, CONHR1, CON(R1)2, NHC(O)R1, C(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)R1, OS(O)2R1, -OP(O)(OR1)(OR1), OP(O)(NHR1)(NHR1), 및 C1-3 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택된 것으로 치환되며,여기에서, R1은 H, OH, C1-5 알킬, C1-5 헤테로알킬, C3-8 아릴, C3-8 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 접합체
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9 |
9
제3항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상이 직접결합인, 접합체
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10 |
10
제3항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상은 말단 C(O)를 포함하는 것인, 접합체
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11 |
11
제3항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상은 -C(O)(CH2)a-, -NH(CH2)a-, -C(O)(CH2)aC(O)-, -C(O)(CH2)aNH-, -NH(CH2)aNH-, -NHC(O)(CH2)aC(O)-, -NHC(O)(CH2)aNH-, -NHC(O)(CH2)aC(O)NH-, 및 -NHC(O)(CH2)aO(CH2)b-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 a, b는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수인, 접합체
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12 |
12
제3항에 있어서,상기 스페이서 중 어느 하나 이상은 인, 접합체
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13 |
13
제1항에 있어서,상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접결합, 아미노산, 비천연 아미노산 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 접합체
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14 |
14
제1항에 있어서,상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접결합, 알라닌, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, γ-카르복시글루탐산, 시트룰린, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 노르류신, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 접합체
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15 |
15
제1항에 있어서,상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접결합, 알라닌, 아르기닌, 시트룰린, 이소류신, 류신, 리신, 페닐알라닌, 트립토판, 발린 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 접합체
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16 |
16
제1항에 있어서,상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접결합, 알라닌, 시트룰린, 리신, 페닐알라닌 및 발린으로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 접합체
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17 |
17
제1항에 있어서,상기 L1 및 L2 중 어느 하나 이상은 종양 연관 프로테아제(protease)에 의해 절단가능한 것을 특징으로 하는, 접합체
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18 |
18
제1항에 있어서,상기 L1 및 L2 중 어느 하나 이상은 베타-글루쿠로니다제(β-glucuronidase)에 의해 절단가능한 것을 특징으로 하는, 접합체
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19 |
19
제1항에 있어서,상기 L3, L3' 및 L3''는 각각 독립적으로 직접결합이거나, 하기 일반식 A로 표현되는 것인, 접합체:[일반식 A]상기 식에서,G는 글루쿠론산(glucuronic acid), 또는 이의 유도체이고,A1은 및 A2는 각각 독립적으로 직접결합, 치환되거나 비치환된 C1-50 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-50 헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-50 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C3-50 사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-50 아릴렌, 및 치환되거나 비치환된 C6-50 헤테로아릴렌으로 구성된 군으로부터 선택된다
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20 |
20
제19항에 있어서,상기 G는 베타-글루쿠론산(beta-glucuronic acid)인, 접합체
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21 |
21
제19항에 있어서,상기 A1은 X2, 또는 X3에 결합되는 것인, 접합체
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22 |
22
제19항에 있어서,상기 A2는 Sp2, Sp3 또는 Sp4에 결합되는 것인, 접합체
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23 |
23
제19항에 있어서,상기 A1은 -(CH2)a1OC(O)-(CH2)b1-, -(CH2)a1C(O)-(CH2)b1-, -(CH2)a1NH-(CH2)b1-, -(CH2)a1C(O)NH-(CH2)b1- 및 -(CH2)a1OC(O)NH-(CH2)b1-로 구성된 군으로부터 선택되고,상기 a1 및 b1은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수인, 접합체
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24 |
24
제19항에 있어서,상기 A1은 -(CH2)a1OC(O)-(CH2)b1-이고,상기 a1 및 b1은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수인, 접합체
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25 |
25
제19항에 있어서,상기 A2는 하기 일반식 A-1로 표현되는 것인, 접합체:[일반식 A-1]-A21-A22-A23-상기 A21 및 A23은 각각 독립적으로 -O-, -OCO-, -OCOO-, -OCONRa-, -NHRa-, -NRaCO-, -NRaCONRb-, -NRaCOO-, -NRaCORb-, -NRaCO-Rb-CO-, -NRaCO-Rb-NH- 및 -S(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고,여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 또는 C1-5 알킬이며,상기 A22는 C1-10 알킬렌, 또는 C2-10 알케닐렌이다
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26 |
26
제19항에 있어서,상기 A2는 -NHC(O)-(CH2)2-NH-인, 접합체
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27 |
27
제1항에 있어서,상기 X1, X2, 및 X3 중 최소 둘 이상은 폴리에틸렌 글리콜 유닛인, 접합체
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28 |
28
제1항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 -(CH2CH2O)-를 반복단위로 포함하는 것인, 접합체
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29 |
29
제1항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 -(CH2CH2O)x-를 반복단위로 포함하고, x는 4 내지 40의 정수인, 접합체
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30 |
30
제1항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 -C(O)-의 결합부위를 더 포함하는, 접합체
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31 |
31
제1항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 C1-5 알킬의 말단부위를 더 포함하는, 접합체
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32 |
32
제1항에 있어서,상기 m은 n 이하의 정수이고, m 반복단위는 각각 독립적으로 선택되는 것인, 접합체
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33 |
33
제1항에 있어서,상기 X1, X2, 및 X3 중 최소 하나 이상은 활성제인, 접합체
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34 |
34
제1항에 있어서,상기 활성제는 단백질 표적화 약물, 세포 표적화 약물, DNA 표적화 약물 및 RNA 표적화 약물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 접합체
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35 |
35
제1항에 있어서,상기 일반식 1의 Ab를 제외한 링커-활성제는 ,,,,,, 또는이고, 여기에서, BG-MMAE는이며, m-PEG8은 인, 접합체
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36 |
36
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 접합체를 포함하는 증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
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37 |
37
하기 일반식 1a로 표현되는 링커 유닛:[일반식 1a]상기 식에서,Sp1, Sp2, Sp3 및 Sp4는 각각 독립적으로 스페이서이며,L1는 제1 링커 유닛이고,L2는 제2 링커 유닛이며,L3, L3' 및 L3''는 각각 독립적으로 선택되는 제3 링커 유닛이고,X1*, X2*, 및 X3* 중 어느 하나 이상은 폴리에틸렌 글리콜 유닛이며, X1*, X2*, 및 X3* 중 어느 하나 이상이 폴리에틸렌 글리콜 유닛이 아닌 경우, 활성제 결합 모이어티이고,n은 1 내지 20의 정수이며,m은 1 내지 20의 정수이고,여기에서, n, m이 2 이상인 경우, L1, L2, L3, L3', Sp2, Sp3, X2* 및 X3*는 각각 독립적으로 선택되고,Z는 리간드 결합 모이어티(moiety)이다
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38 |
38
제37항에 있어서,상기 스페이서는 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인, 링커 유닛
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39 |
39
제37항에 있어서,상기 스페이서는 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서로 구성된 군으로부터 선택된 2종 이상인, 링커 유닛
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40 |
40
제38항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 또는 제4 스페이서는 각각 독립적으로 직접결합, 치환되거나 비치환된 C1-50 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-50 헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-50 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C3-50 사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-50 아릴렌, 및 치환되거나 비치환된 C6-50 헤테로아릴렌으로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 링커 유닛
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41 |
41
제38항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상이 비치환된 C1-10 헤테로알킬렌인, 링커 유닛
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42 |
42
제38항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상이 치환된 C1-20 헤테로알킬렌이고, 치환되는 경우, 할로, =O, OH, NH2, SH, NO2, N3, CN, OR1, SR1, OC(O)R1, OC(O)NHR1, OC(O)OR1, CONHR1, CON(R1)2, NHC(O)R1, C(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)R1, OS(O)2R1, -OP(O)(OR1)(OR1), OP(O)(NHR1)(NHR1), 및 C1-3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 것으로 치환되며여기에서, R1은 H, OH, C1-5 알킬, C1-5 헤테로알킬, C3-8 아릴 및 C3-8 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 링커 유닛
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43 |
43
제38항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상이 치환된 C6-50 헤테로아릴렌이고, 치환되는 경우, 할로, =O, OH, NH2, SH, NO2, N3, CN, OR1, SR1, OC(O)R1, OC(O)NHR1, OC(O)OR1, CONHR1, CON(R1)2, NHC(O)R1, C(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)R1, OS(O)2R1, -OP(O)(OR1)(OR1), OP(O)(NHR1)(NHR1), 및 C1-3 알킬렌로 구성된 군으로부터 선택된 것으로 치환되며,여기에서, R1은 H, OH, C1-5 알킬, C1-5 헤테로알킬, C3-8 아릴 및 C3-8 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 링커 유닛
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44 |
44
제38항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상이 직접결합인, 링커 유닛
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45 |
45
제38항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상은 말단 C(O)를 포함하는 것인, 링커 유닛
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46 |
46
제38항에 있어서,상기 제1 스페이서, 제2 스페이서, 제3 스페이서 및 제4 스페이서 중 어느 하나 이상은 -C(O)(CH2)a-, -NH(CH2)a-, -C(O)(CH2)aC(O)-, -C(O)(CH2)aNH-, -NH(CH2)aNH-, -NHC(O)(CH2)aC(O)-, -NHC(O)(CH2)aNH-, -NHC(O)(CH2)aC(O)NH-, 및 -NHC(O)(CH2)aO(CH2)b-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 a, b는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수인, 링커 유닛
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47 |
47
제37항에 있어서,상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접결합, 아미노산, 비천연 아미노산 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 링커 유닛
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48 |
48
제37항에 있어서,상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접결합, 알라닌, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, γ-카르복시글루탐산, 시트룰린, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 노르류신, 노르발린, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 링커 유닛
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49 |
49
제37항에 있어서,상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접결합, 알라닌, 아르기닌, 시트룰린, 이소류신, 류신, 리신, 페닐알라닌, 트립토판, 발린 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 링커 유닛
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50 |
50
제37항에 있어서,상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 직접결합, 알라닌, 시트룰린, 리신, 페닐알라닌 및 발린로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 링커 유닛
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51 |
51
제37항에 있어서,상기 L1 및 L2 중 어느 하나 이상은 종양 연관 프로테아제(protease)에 의해 절단가능한 것을 특징으로 하는, 링커 유닛
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52 |
52
제37항에 있어서,상기 L1 및 L2 중 어느 하나 이상은 베타-글루쿠로니다제(β-glucuronidase)에 의해 절단가능한 것을 특징으로 하는, 링커 유닛
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53 |
53
제37항에 있어서,상기 L3, L3' 및 L3''는 각각 독립적으로 직접결합이거나, 하기 일반식 A로 표현되는 것인, 링커 유닛:[일반식 A]상기 식에서,G는 글루쿠론산(glucuronic acid), 또는 이의 유도체이고,A1은 및 A2는 각각 독립적으로 직접결합, 치환되거나 비치환된 C1-50 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-50 헤테로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C2-50 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C3-50 사이클로알킬렌, 치환되거나 비치환된 C6-50 아릴렌, 및 치환되거나 비치환된 C6-50 헤테로아릴렌으로 구성된 군으로부터 선택된다
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54 |
54
제53항에 있어서,상기 G는 베타-글루쿠론산(beta-glucuronic acid)인, 링커 유닛
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55 |
55
제53항에 있어서,상기 A1은 X2, 또는 X3에 결합되는 것인, 링커 유닛
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56
제53항에 있어서,상기 A2는 Sp2, Sp3 또는 Sp4에 결합되는 것인, 링커 유닛
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57
제53항에 있어서,상기 A1은 -(CH2)a1OC(O)-(CH2)b1-, -(CH2)a1C(O)-(CH2)b1-, -(CH2)a1NH-(CH2)b1-, -(CH2)a1C(O)NH-(CH2)b1- 및 -(CH2)a1OC(O)NH-(CH2)b1-로 구성된 군으로부터 선택되고,상기 a1 및 b1은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수인, 링커 유닛
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58 |
58
제53항에 있어서,상기 A1은 -(CH2)a1OC(O)-(CH2)b1-이고,상기 a1 및 b1은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수인, 링커 유닛
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59 |
59
제53항에 있어서,상기 A2는 하기 일반식 A-1로 표현되는 것인, 링커 유닛:[일반식 A-1]-A21-A22-A23-A21 및 A23은 각각 독립적으로 -O-, -OCO-, -OCOO-, -OCONRa-, -NHRa-, -NRaCO-, -NRaCONRb-, -NRaCOO-, -NRaCORb-, -NRaCO-Rb-CO-, -NRaCO-Rb-NH- 및 -S(O)-로 구성된 군으로부터 선택되고,여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 또는 C1-5 알킬이며,상기 A22는 C1-10 알킬렌, 또는 C2-10 알케닐렌이다
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60 |
60
제53항에 있어서,상기 A2는 -NHC(O)-(CH2)2-NH-인, 링커 유닛
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61 |
61
제37항에 있어서,상기 X1*, X2*, 및 X3* 중 최소 둘 이상은 폴리에틸렌 글리콜 유닛인, 링커 유닛
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62
제37항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 -(CH2CH2O)-를 반복단위로 포함하는 것인, 링커 유닛
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63 |
63
제37항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 -(CH2CH2O)x-를 반복단위로 포함하고, x는 4 내지 40의 정수인, 링커 유닛
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64 |
64
제37항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 -C(O)-의 결합부위를 더 포함하는, 링커 유닛
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65
제37항에 있어서,상기 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 C1-5 알킬의 말단부위를 더 포함하는, 링커 유닛
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66
제37항에 있어서,상기 m은 n 이하의 정수이고, m 반복단위는 각각 독립적으로 선택되는 것인, 링커 유닛
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