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a) 생체시료에서 핵산을 추출하여 DNA 수리(repair) 관련 유전자들의 비기능성 전사체들의 전사체(transcript)별 발현량을 획득하는 단계; b) 획득한 발현량을 기반으로 유전자별 비기능성 전사체들의 전사체별 사용율(Transcript Usage, TU)을 계산하는 단계; 및c) 계산된 TU값을 분석하여 수득한 값이 기준값 이상일 경우, PARP(Poly ADP Ribose Polymerase) 저해제 또는 DNA 손상 약물(genotoxic drugs)에 대한 감수성(susceptibility)이 있는 것으로 판정하는 단계를 포함하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제1항에 있어서, 상기 핵산은 RNA인 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제1항에 있어서, 상기 a) 단계는 다음의 단계를 포함하는 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법:a-i) 혈액, 정액, 질 세포, 모발, 타액, 소변, 구강세포, 암 조직 세포, FFPE 샘플 및 이의 혼합물에서 핵산을 수득하는 단계;a-ii) 채취된 핵산에서 솔팅-아웃 방법(salting-out method), 컬럼 크로마토그래피 방법(column chromatography method) 또는 비드 방법(beads method)을 사용하여 단백질, 지방, 및 기타 잔여물을 제거하고 정제된 핵산을 수득하는 단계; a-iii) 정제된 핵산에 대하여, DNA 수리 관련 유전자 그룹을 풍부화(enrichment) 하여 라이브러리(library)를 제작하는 단계; a-iv) 제작된 라이브러리를 차세대 유전자서열검사기(next-generation sequencer)에 반응시키는 단계; 및a-v) 차세대 유전자서열검사기에서 핵산의 서열정보(reads)를 획득하는 단계
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제1항에 있어서, 상기 DNA 수리 관련 유전자들은 ABL1, ALKBH1, APEX1, APTX, ASF1A, ATM, ATP23, ATR, ATRX, ATXN3, BLM, BRCA1, BRCA2, BTG2, CCNO, CDKN2D, CEBPG, CIB1, CSNK1D, CSNK1E, DDB1, DDB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERCC8, EXO1, FANCA, FANCC, FANCG, FEN1, GADD45A, GADD45G, GTF2H1, GTF2H4, HMGB1, HMGB1P10, HMGB2, HUS1, IGHMBP2, KAT5, LIG1, LIG3, LIG4, MLH1, MMS19, MNAT1, MPG, MRE11, MSH2, MSH3, MSH5, MSH6, MUTYH, NBN, NHEJ1, NTHL1, OGG1, PARP1, PARP3, PMS1, PMS2, PMS2P1, PNKP, POLA1, POLD1, POLE, POLE2, POLG, POLH, POLI, POLL, POLQ, PRKCG, RAD1, RAD17, RAD21, RAD23A, RAD23B, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD52, RAD54B, RAD54L, RAD9A, RBBP8, RECQL, RECQL4, RECQL5, REV1, RFC3, RPA1, RPAIN, RUVBL2, SETX, SMC1A, SMUG1, SOD1, SUMO1, TDG, TNP1, TP53, TP73, TREX2, UBE2A, UBE2B, UBE2N, UBE2V1, UBE2V2, UNG, UPF1, UVRAG, VCP, WRNIP1, XAB2, XPC, XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC6, BABAM2, BRIP1, CDCA5, CHEK1, DCLRE1C, FANCB, FANCI, MGME1, MND1, MUS81, NEIL1, PARP9, RAD51AP1, RFC4, SMARCB1, TICRR, TRIP13, UBE2T, USP47, ABRAXAS1, ASCC1, CHEK2, NSMCE4A, PARP2, RAD51AP1, RHNO1, RMI2, RPS3, TNKS1BP1, UBB, UIMC1 및 USP45로 구성된 군에서 선택되는 10개 이상의 유전자인 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제4항에 있어서, 상기 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물이 유방암에 적용될 경우, 상기 DNA 수리 관련 유전자들은 ALKBH2, ATXN3, BABAM2, BRIP1, CDCA5, CHEK1, DCLRE1C, DDB2, ERCC1, EXO1, FANCB, FANCC, FANCI, FEN1, KAT5, MGME1, MND1, MSH5, MUS81, NEIL1, PARP3, PARP9, POLD1, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RFC4, RPAIN, SMARCB1, SMC1A, TICRR, TRIP13, UBE2T, UBE2V2 및 USP47로 구성된 군에서 선택되는 10개 이상의 유전자인 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제4항에 있어서, 상기 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물이 난소암에 적용될 경우, 상기 DNA 수리 관련 유전자들은 ABRAXAS1, ASCC1, BLM, CHEK2, ERCC1, EXO1, GADD45A, MUTYH, NSMCE4A, PARP2, POLE2, RAD51AP1, RAD51B, RECQL4, RHNO1, RMI2, RPS3, SUMO1, TNKS1BP1, UBB, UBE2A, UIMC1, USP45, VCP 및XPC로 구성된 군에서 선택되는 10개 이상의 유전자인 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제1항에 있어서, 상기 a) 단계의 비기능성 전사체는 마이너 동형체(minor isoform)인 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제1항에 있어서, 상기 b) 단계의 유전자별 비기능성 전사체들의 전사체별 사용율(Transcript Usage, TU)을 계산하는 단계는 하기 수식 1로 계산하는 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법:수식 1: 여기서 TPM은 transcripts per million을 의미함
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제1항에 있어서, 상기 c) 단계의 계산된 TU값을 분석하여 값을 수득하는 단계는 유전체 상동성 재조합 결핍(genomic Homologous Recombinant Deficiency, gHRD) 양성 또는 약물 반응성이 있는 것으로 알려진 샘플에서 과발현되는 비기능성 전사체들의 TU 값에 특정 가중치를 곱하여 합산하여 특정 범위의 판정값을 도출하거나, 각 비기능성 전사체들의 TU 값이 특정 기준치를 초과하는 양상에 따라 최종 판정을 하는 의사결정 절차를 사용하는 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제9항에 있어서, 상기 유전체 상동성 재조합 결핍(genomic Homologous Recombinant Deficiency, gHRD) 양성 또는 약물 반응성이 있는 것으로 알려진 샘플에서 과발현되는 비기능성 전사체들의 TU 값에 특정 가중치를 곱하여 합산하여 특정 범위의 판정값을 도출하는 방법은 유전체 상동성 재조합 결핍(genomic Homologous Recombinant Deficiency, gHRD) 양성 또는 약물 반응성이 있는 것으로 알려진 샘플에서 과발현되는 비기능성 전사체들에 해당하는 비기능성 전사체들의 TU값에 가중치를 곱한후, 합산하여 0 내지 1 사이의 값으로 정규화하여 도출하는 단계를 포함하는 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제1항에 있어서, 상기 기준값은 0
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제9항에 있어서, 상기 계산된 TU값을 분석하여 값을 수득하는 단계는 인공지능 모델을 이용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제12항에 있어서, 상기 인공지능 모델은 gHRD 양성 또는 약물 반응성 양성 샘플에서 과발현되는 유전자별 비기능성 전사체들의 TU값에 부과할 수 있는 가중치들의 조합들과 그 가중화된 TU 값들의 합산으로 이루어지는 판정값의 기준치를 다양한 환자별 전사체 발현 양상을 반영할 수 있도록 기계학습하여 예측모델을 구축하거나, gHRD 양성 또는 약물 반응성 양성 샘플에서 과발현되는 유전자별 비기능성 전사체들의 TU 값을 각각의 기준치와 비교하는 의사결정 과정을 다양한 환자별 전사체 발현 양상을 반영할 수 있도록 구조화하여 기계학습을 통해 예측모델을 구축하는 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제13항에 있어서, 상기 기계학습은 K-최근접 이웃(k-Nearest Neighbors), 선형 회귀(Linear Regression), 로지스틱 회귀(Logistic Regression), 서포트 벡터 머신(SVM, Support Vector Machine), 의사결정나무(Decision Tree), 랜덤 포레스트(Random Forest) 및 신경망(Neural Network)으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제1항에 있어서, 상기 PARP 저해제는 AZD2281(올라파립, Olaparib), ABT888(벨리파립, Veliparib), AG014699(루카파립, Rucaparib), MK-4827(니라파립, Niraparib), BMN-673(탈라조파립, Talazoparib), BSI201(이니파립, Iniparib), BGP15(O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)nicotinicamidoxime),INO1001(3-Aminobenzamide), ONO2231, 니코틴아미드(nicotinamide), 3-아미노벤즈아미드(3-aminobenzamide), ,4-디히드로-5-[4-(1-피페리디닐)부톡시]-1(2H)-이소퀴놀론(3,4-dihydro-5-[4-(1-piperidinyl)butoxy]-1(2H)-isoquinolone), 벤즈아미드(benzamide), 퀴놀론(quinolone), 이소퀴놀론(isoquinolone), 벤조피론(benzopyrone), 사이클릭 벤즈아미드(cyclic benzamide), 벤즈이미다졸(benzimidazole), 인돌(indole) 및 펜안트리디논(phenanthridinone)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제1항에 있어서, 상기 DNA 손상 약물은 블레오마이신(Bleomycin), 시스플라틴(Cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 네다플라틴(Nedaplatin), 독소루비신(Doxorubicin), 에토포시드(Etoposide) 및 SN38로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 방법
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제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정방법에 이용되는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정 장치로서, 상기 장치는 (1) 생체시료에서 핵산을 추출하여 DNA 수리(repair) 관련 유전자들의 비기능성 전사체들의 전사체(transcript)별 발현량을 획득하는 정보 획득부; (2) 획득한 발현량을 기반으로 유전자별 비기능성 전사체들의 전사체별 사용율(Transcript Usage, TU)을 계산하는 계산부; 및(3) 계산된 TU값을 분석하여 수득한 값이 기준값 이상일 경우, PARP(Poly ADP Ribose Polymerase) 저해제 또는 DNA 손상 약물(genotoxic drugs)에 대한 감수성(susceptibility)이 있는 것으로 판정하는 감수성 판정부;를 포함하는 것을 특징으로 하는 감수성 판정 장치
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제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정방법에 이용되는 컴퓨터 판독 가능한 기록매체로서, 상기 매체는 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성을 판정하는 프로세서에 의해 실행되도록 구성되는 명령을 포함하되, a) 생체시료에서 핵산을 추출하여 DNA 수리(repair) 관련 유전자들의 비기능성 전사체들의 전사체(transcript)별 발현량을 획득하는 단계; b) 획득한 발현량을 기반으로 유전자별 비기능성 전사체들의 전사체별 사용율(Transcript Usage, TU)을 계산하는 단계; 및c) 계산된 TU값을 분석하여 수득한 값이 기준값 이상일 경우, PARP(Poly ADP Ribose Polymerase) 저해제 또는 DNA 손상 약물(genotoxic drugs)에 대한 감수성(susceptibility)이 있는 것으로 판정하는 단계를 포함하는 프로세서에 의해 실행되도록 구성되는 명령을 포함하는 컴퓨터 판독 가능한 기록매체
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제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 PARP 저해제 또는 DNA 손상 약물에 대한 감수성 판정방법에 이용되는 표적화 RNA 서열분석(Targeted RNA-Seq) 키트로서, 상기 키트는DNA 수리 관련 유전자 그룹의 전사체를 포획하는 프로브; 및 포획한 전사체를 증폭하는 프라이머를 포함하는 것을 특징으로 하는 표적화 RNA 서열분석 키트
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