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HIF-1 활성을 저해하는 아릴옥시페녹시아크릴계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물

  • 기술번호 : KST2014046109
  • 담당센터 : 대전기술혁신센터
  • 전화번호 : 042-610-2279
요약, Int. CL, CPC, 출원번호/일자, 출원인, 등록번호/일자, 공개번호/일자, 공고번호/일자, 국제출원번호/일자, 국제공개번호/일자, 우선권정보, 법적상태, 심사진행상태, 심판사항, 구분, 원출원번호/일자, 관련 출원번호, 기술이전 희망, 심사청구여부/일자, 심사청구항수의 정보를 제공하는 이전대상기술 뷰 페이지 상세정보 > 서지정보 표입니다.
요약 본 발명은 HIF-1 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 비선택적인 세포독성에 의해 항암 활성을 나타내는 것이 아니라, 암세포의 성장 및 전이에 중요한 역할을 하는 전사인자인 HIF-1의 활성을 저해하여 항암 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HIF-1 활성을 저해하여 대장암, 간암, 위암 및 유방암 등의 다양한 고형암 질환의 치료제로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 저산소 상태에서 HIF-1에 의한 VEGF의 발현이 증가되어 악화되는 당뇨병성 망막증이나 관절염 치료제의 유효성분으로 사용될 수 있다.
Int. CL A61K 31/167 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07C 231/02 (2006.01) C07C 235/38 (2006.01)
CPC
출원번호/일자 1020100102661 (2010.10.20)
출원인 한국생명공학연구원, 동국대학교 산학협력단
등록번호/일자 10-1497113-0000 (2015.02.23)
공개번호/일자 10-2012-0041070 (2012.04.30) 문서열기
공고번호/일자 (20150303) 문서열기
국제출원번호/일자
국제공개번호/일자
우선권정보
법적상태 등록
심사진행상태 수리
심판사항
구분 신규
원출원번호/일자
관련 출원번호
심사청구여부/일자 Y (2013.03.25)
심사청구항수 16

출원인

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번호 이름 국적 주소
1 한국생명공학연구원 대한민국 대전광역시 유성구
2 동국대학교 산학협력단 대한민국 서울특별시 중구

발명자

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번호 이름 국적 주소
1 이경 대한민국 서울특별시 동작구
2 원미선 대한민국 대전광역시 유성구
3 김환묵 대한민국 대전광역시 유성구
4 박성규 대한민국 대전광역시 유성구
5 이기호 대한민국 대전광역시 유성구
6 이기훈 대한민국 대전광역시 유성구
7 이창우 대한민국 대전광역시 유성구
8 이정준 대한민국 대전광역시 유성구
9 정경숙 대한민국 대전광역시 유성구
10 김보경 대한민국 대전광역시 유성구
11 김영란 중국 서울특별시 중구
12 이승희 대한민국 대전광역시 유성구

대리인

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번호 이름 국적 주소
1 이원희 대한민국 서울특별시 강남구 테헤란로 ***, 성지하이츠빌딩*차 ***호 (역삼동)

최종권리자

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번호 이름 국적 주소
1 한국생명공학연구원 대한민국 대전광역시 유성구
2 동국대학교 산학협력단 대한민국 서울특별시 중구
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번호 서류명 접수/발송일자 처리상태 접수/발송번호
1 [특허출원]특허출원서
[Patent Application] Patent Application
2010.10.20 수리 (Accepted) 1-1-2010-0679024-69
2 보정요구서
Request for Amendment
2010.11.01 발송처리완료 (Completion of Transmission) 1-5-2010-0097092-51
3 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2010.11.05 수리 (Accepted) 4-1-2010-5206478-99
4 [출원서등 보정]보정서
[Amendment to Patent Application, etc.] Amendment
2010.12.01 수리 (Accepted) 1-1-2010-0792818-77
5 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2011.12.06 수리 (Accepted) 4-1-2011-5243351-46
6 [심사청구]심사청구(우선심사신청)서
[Request for Examination] Request for Examination (Request for Preferential Examination)
2013.03.25 수리 (Accepted) 1-1-2013-0256143-43
7 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2014.01.10 수리 (Accepted) 4-1-2014-0002002-62
8 의견제출통지서
Notification of reason for refusal
2014.09.24 발송처리완료 (Completion of Transmission) 9-5-2014-0651067-62
9 [거절이유 등 통지에 따른 의견]의견(답변, 소명)서
[Opinion according to the Notification of Reasons for Refusal] Written Opinion(Written Reply, Written Substantiation)
2014.10.27 수리 (Accepted) 1-1-2014-1025518-78
10 [명세서등 보정]보정서
[Amendment to Description, etc.] Amendment
2014.10.27 보정승인간주 (Regarded as an acceptance of amendment) 1-1-2014-1025517-22
11 등록결정서
Decision to grant
2014.11.18 발송처리완료 (Completion of Transmission) 9-5-2014-0785504-77
12 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2015.02.05 수리 (Accepted) 4-1-2015-0007152-08
13 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2019.08.16 수리 (Accepted) 4-1-2019-5163486-33
번호, 청구항의 정보를 제공하는 이전대상기술 뷰 페이지 상세정보 > 청구항 표입니다.
번호 청구항
1 1
하기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 1](상기 화학식 1에서,R1은 C1-10직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C8-122환식고리이고;R2는 -H, COOR5, COOR5R6, -SO2NH2, -SO2C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -CONHR7이고;R3는 -H, -OH 또는 COOC1-4직쇄 또는 측쇄 알킬이고;R4는 -H 또는 C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬이고;R5는 -H, C1-4직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-4알콕시이고;R6는 -NH2, N 또는 O를 1개 이상 포함하는 5-6각 헤테로고리이고;R7은 -H 또는 -(CH2)n-R8이고;R8은 -H, 고리 내 N 또는 O를 1이상 함유하는 5-6각 헤테로아릴 또는 고리 내 N 또는 O를 1이상 함유하는 5-6각 헤테로고리이고;n은 0 내지 4의 정수이다)
2 2
제1항에 있어서, 상기 R1은 C1-10직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 이고;R2는 -H, COOR5, COOR5R6, -SO2NH2, -SO2CH3 또는 -CONHR7이고;R3는 -H, -OH 또는 COOCH3이고;R4는 -H 또는 메틸이고;R5는 -H, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;R6는 -NH2, N 또는 O를 1개 이상 포함하는 5-6각 헤테로고리이고;R7은 -H 또는 -(CH2)n-R8이고;R8은 -H, 고리 내 N 또는 O를 1이상 함유하는 5-6각 헤테로아릴 또는 고리 내 N 또는 O를 1이상 함유하는 6각 헤테로고리이고;n은 0 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
3 3
제1항에 있어서, 상기 R1은 , 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
4 4
제1항에 있어서, 상기 R2는 -H, -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2OCH3, -CONH2, -SO2NH2, -SO2CH3 또는 하기 구조식으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:, , , , , , 및
5 5
제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조산메틸에스테르,(E)-3-(3-(4-t-부틸페녹시)아크릴아미도)벤조산메틸에스테르,(E)-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조산메틸에스테르,(E)-3-(3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도)벤조산메틸에스테르,(E)-4-(3-(4-아다만탄-1-일페녹시)아크릴아미도)벤조산메틸에스테르,(E)-3-(4-아다만탄-1-일페녹시)-N-(3-설파모일페닐)아크릴아미드,(E)-3-(4-아다만탄-1-일페녹시)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)아크릴아미드,(E)-5-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로아미노]-2-히드록시-벤조산메틸에스테르,(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조산,(E)-3-(3-(4-아다만탄-1-일페녹시)아크릴아미도)벤조산에틸에스테르,(E)-3-(3-(4-아다만탄-1-일페녹시)아크릴아미도)벤조산2-메톡시에틸에스테르,(E)-3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)벤조산 2-(디메틸아미노)에틸에스테르,(E)-3-(3-(4-아다만탄-1-일페녹시)아크릴아미도)벤조산 2-피롤리딘-1-일)에틸에스테르,(E)-3-(3-(4-아다만탄-1-일페녹시)아크릴아미도)벤조산모폴리노에틸에스테르,(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤즈아미드,(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-N-이소프로필-벤즈아미드,(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-N-퓨란-2-일메틸-벤즈아미드,(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드,(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드,(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-벤즈아미드,(E)-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조산,(E)-2-메톡시에틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트, 및(E)-2-모폴리노에틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
6 6
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 출발물질로 하여 후니그(Hunig) 염기와 축합 시약을 넣고 유기용매 하에서 반응시켜 화학식 1을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법:[반응식 1](상기 반응식 1에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
7 7
제6항에 있어서, 상기 후니그 염기는 디이소프로필에틸아민(diisopropylamine, DIPEA) 또는 트리에틸아민(triethylamine, TEA)인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법
8 8
제6항에 있어서, 상기 축합시약은 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움테트라플루오로보레이트(HATU), 1-[3(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 염산염(1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로니움-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole, HOBt), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트(benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino- phosphoniumhexafluoro phosphate, PyBOP) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1-hydroxy-7-azabenzo triazole)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법
9 9
제6항에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법
10 10
제1항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
11 11
제10항에 있어서, 상기 암은 HIF-1α 단백질의 축적이 많이 일어나는 고형암인 대장암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
12 12
제10항에 있어서, 상기 조성물은 HIF-1의 활성을 저해하여 항암 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
13 13
제1항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
14 14
제13항에 있어서, 상기 조성물은 HIF-1의 활성 및 VEGF 단백질 발현을 저해하여 신생혈관의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
15 15
제1항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스성 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
16 16
제15항에 있어서, 상기 조성물은 HIF-1의 활성을 저해하여 신생혈관의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 류마티스성 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
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3 US8940936 US 미국 DOCDBFAMILY
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5 WO2012053787 WO 세계지적재산권기구(WIPO) DOCDBFAMILY
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순번 연구부처 주관기관 연구사업 연구과제
1 교육과학기술부 한국생명공학연구원 미래기반기술개발사업 HIF-1a의 발현을 조절하는 신규항암후보물질 도출