1 |
1
하기 화학식 1로 표시되는 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
식 중에서,
R1은 NH2 또는 NHCOR4기로서, 퀴놀린 고리의 8번 위치에 위치하고,
R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
R3은 H 또는 C1-C6 알킬기이고,
R4는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
R5는 C1-C6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬; 니트로; 치환 또는 비치환 피페리디닐; 치환 또는 비치환 이미다졸릴; 치환 또는 비치환 이소옥사졸릴; 및 치환 또는 비치환 모폴리닐기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기로서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 모폴리닐기 상의 치환기는 하이드록시 또는 C1-C6 알킬기이다
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2 |
2
제1항에 있어서, 상기 R4는 메틸기 또는 페닐기인 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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3 |
3
제1항에 있어서, 상기 R5는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 페닐기; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬기로 치환된 페닐기; 니트로 치환 페닐기; 하이드록시 피페리디닐기로 치환된 페닐기; 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환 이미다졸릴기로 치환된 페닐기; 또는 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환 이소옥사졸릴기인 것인 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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4 |
4
제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
1-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-[4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
1-[4-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-[4-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
N-[4-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
1-[3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-[3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
1-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레아;
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
N-[3-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3,5-비스트리플루오로메틸벤즈아마이드;
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-니트로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸벤즈아마이드;
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-2-클로로벤즈아마이드;
N-[3-(8-아세틸아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-5-메틸이소옥사졸-3-카르복시산 아마이드; 및
N-[3-(8-벤조일아미노퀴놀린-4-일옥시)-4-메틸페닐]-4-클로로-3-트리플루오로메틸벤즈아마이드
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5 |
5
제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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6 |
6
(1) 하기 화학식 2의 화합물을 니트로화 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계,
(2) 단계 (1)에서 제조한 화학식 3의 화합물을 아미노페놀 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,
(3) 단계 (2)에서 제조한 화학식 4의 화합물을, 일반식 R5-NCO로 표시되는 이소시아네이트 화합물 또는 일반식 R5-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 커플링 반응시켜, 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계,
(4) 단계 (3)에서 제조한 화학식 5의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계, 및
(5) 단계 (4)에서 제조한 화학식 6의 화합물을, 일반식 R4-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 아미드화 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
식 중에서,
R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
R3은 H이고,
R4는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
R5는 C1-C6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬; 니트로; 치환 또는 비치환 피페리디닐; 치환 또는 비치환 이미다졸릴; 치환 또는 비치환 이소옥사졸릴; 및 치환 또는 비치환 모폴리닐기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기로서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 모폴리닐기 상의 치환기는 하이드록시 또는 C1-C6 알킬기이다
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7 |
7
(1) 하기 화학식 3의 화합물을 보호된 아미노페놀 화합물과 치환 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계,
(2) 단계 (1)에서 제조한 화학식 7의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계,
(3) 단계 (2)에서 제조한 상기 화학식 8의 화합물을, 일반식 R4-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 아미드화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계,
(4) 단계 (3)에서 제조한 상기 화학식 9의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계, 및
(5) 단계 (4)에서 제조한 상기 화학식 10의 화합물을, 일반식 R5-NCO로 표시되는 이소시아네이트 화합물 또는 일반식 R5-CO2H로 표시되는 카르복시산 화합물과 커플링 반응시켜, 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
식 중에서,
R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
R1은 NH2 또는 NHCOR4기이고,
R2는 NHCONHR5 또는 NHCOR5기이고,
R3은 C1-C6 알킬기이고,
R4는 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴기이고,
R5는 C1-C6 알킬; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬; 니트로; 치환 또는 비치환 피페리디닐; 치환 또는 비치환 이미다졸릴; 치환 또는 비치환 이소옥사졸릴; 및 치환 또는 비치환 모폴리닐기로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 C6-C10 아릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기로서, 상기 피페리디닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 모폴리닐기 상의 치환기는 하이드록시 또는 C1-C6 알킬기이다
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8 |
8
제1항에 따른 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부암의 예방 또는 치료용 의약 조성물
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9 |
9
제8항에 있어서, 상기 아미노퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 흑색종 종양 세포의 증식을 저해하는 것인 의약 조성물
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10 |
10
제8항에 있어서, 상기 피부암은 기저세포암, 편평상피암 또는 흑색종인 것인 의약 조성물
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11 |
11
제8항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 조성물의 총중량에 대하여 0
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12 |
12
제8항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하루에 0
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13 |
13
제8항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 희석제, 활택제 또는 이들의 조합을 더 함유하는 의약 조성물
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14 |
14
제8항에 있어서, 정제, 환제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제 및 과립제로 구성된 군에서 선택되는 경구 투여용 제형으로 제공되는 것인 의약 조성물
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15 |
15
제14항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 결합제, 붕해제, 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제, 방부제, 안정화제, 수화제, 유화 촉진제 및 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 더 함유하는 것인 의약 조성물
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16 |
16
제8항에 있어서, 등장성 수용액 및 현탁액 중에서 선택되는 비경구 투여용 제형으로 제공되는 것인 의약 조성물
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17 |
17
제8항에 있어서, 멸균된 제형으로 제공되는 것인 의약 조성물
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