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1
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물: [화학식 1] 상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시를 나타내고; R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 시아노, 카복실, 아릴 또는 -R23R24를 나타내며; 상기에서 R23는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌; 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐렌; 및 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐렌 중 어느 하나를 나타내고; R24는 히드록시; 알킬아미노; 디알킬아미노; 아미노; 시아노; 카복실; 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 화합물; 티오우레아; 이소티오우레아; 알킬티오; 티오시아네이토; 설파모일 또는 알킬술포닐을 나타내며; R4 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시를 나타낸다
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| 2 |
2
제 1 항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 히드록시, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 12의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 12의 알케닐, 탄소수 2 내지 12의 알키닐 또는 탄소수 1 내지 12의 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
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| 3 |
3
제 1 항에 있어서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 12의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 12의 알케닐, 탄소수 2 내지 12의 알키닐, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 아미노, 시아노, 카복실, 페닐, 나프틸 또는 -R23R24를 나타내고, 상기에서 R23는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내며, R24는 히드록시, 탄소수 1 내지 12의 알킬아미노; 탄소수 2 내지 24의 디알킬아미노; 페닐, 인돌릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 화합물; 티오우레아; 또는 이소티오우레아를 나타내고, 상기에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 화합물은 히드록시, 아미노, 시아노, 아릴알킬, 알킬로 치환 또는 비치환된 아릴 및 카복실로 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
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| 4 |
4
제 3 항에 있어서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알케닐, 탄소수 2 내지 8의 알키닐, 탄소수 1 내지 8의 알콕시 또는 -R23R24를 나타내고, 상기에서 R23는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내며, R24는 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬아미노; 탄소수 2 내지 16의 디알킬아미노; 페닐, 피리디닐 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 화합물; 티오우레아; 또는 이소티오우레아를 나타내고, 상기에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 화합물은 히드록시, 아미노, 시아노, 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환 또는 비치환된 아릴 및 카복실로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
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5
제 4 항에 있어서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 -R23R24를 나타내고, 상기에서 R23는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내며, R24는 히드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노; 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노; 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 티오우레아 또는 이소티오우레아를 나타내고, 상기에서 트리아졸릴의 치환기는 벤질 및 카복실로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
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| 6 |
6
제 1 항에 있어서, R4 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 탄소수 1 내지 8의 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
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| 7 |
7
제 1 항에 있어서, R1이 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알케닐, 탄소수 2 내지 8의 알키닐, 탄소수 1 내지 8의 알콕시 또는 -R23R24를 나타내며; 상기에서 R23는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내고, R24는 히드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬아미노; 탄소수 2 내지 16의 디알킬아미노; 페닐, 피리디닐 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 화합물; 티오우레아; 또는 이소티오우레아를 나타내며; 상기에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 화합물은 히드록시, 아미노, 시아노, 탄소수 7 내지 12의 아릴알킬, 탄소수 1 내지 4의 알킬로 치환 또는 비치환된 아릴 및 카복실로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있고; R4 내지 R11은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 탄소수 1 내지 8의 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
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| 8 |
8
제 7 항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐, 탄소수 2 내지 4의 알키닐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 -R23R24를 나타내며; 상기에서 R23는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내고, R24는 히드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노; 탄소수 2 내지 8의 디알킬아미노; 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 티오우레아 또는 이소티오우레아를 나타내며; 상기 트리아졸릴의 치환기는 벤질 및 카복실로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고; R4 내지 R11이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
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| 9 |
9
제 1 항에 있어서,화학식 1의 화합물은,3-[1-(3-히드록시프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;3-[1-(2-히드록시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;3-[1-(3-히드록시프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-1-메틸피롤-2,5-디온;3-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;(4-{3-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥시-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-5-메톡시-1H-인돌-1-일메틸}-[1,2,3]트리아졸-1-일)아세트산;3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-1-메틸피롤-2,5-디온;3-[1-(2-히드록시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-1-메틸피롤-2,5-디온;2-(2-{3-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-5-메톡시인돌-1-일}-에틸)이소티오우레아;2-(3-{3-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-5-메톡시인돌-1-일}프로필)이소티오우레아;3-[1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[1-(3-히드록시프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온;3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온;2-[3-(3-{4-[1-(3-카밤이미도일설파닐프로필)-1H-인돌-3-일]-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-5-메톡시인돌-1-일)-프로필]-이소티오우레아;3-[1-(4-히드록시부틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;2-(4-{3-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-5-메톡시인돌-1-일}부틸)이소티오우레아;3-[1-(4-디메틸아미노부틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온; 3,4-비스[1-(3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온;3-[1-(4-히드록시부틸)-1H-인돌-3-일]-4-[1-(4-히드록시부틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온;2-[4-(3-{4-[1-(4-카밤이미돌설파닐부틸)-1H-인돌-3-일}-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-5-메톡시인돌-1-일)-부틸]-이소티오우레아;3-[1-(4-디메틸아미노부틸)-1H-인돌-3-일]-4-[1-4-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온;3-[1-(4-디메틸아미노부틸)-1H-인돌-3-일]-4-[1-4-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온;3-[1-(4-디메틸아미노부틸)-1H-인돌-3-일]-4-[1-3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온;3-[1-(3-히드록시프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-[1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;2-(3-{5-메톡시-3-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-프로필)-이소티오우레아; 또는2-(4-{5-메톡시-3-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-부틸)-이소티오우레아인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
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10
제 9 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은, 3-[1-(3-히드록시프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온; 3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온; 2-(2-{3-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-5-메톡시인돌-1-일}-에틸)이소티오우레아; 3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-인돌-3-일]-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온; 2-[3-(3-{4-[1-(3-카밤이미도일설파닐프로필)-1H-인돌-3-일]-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일}-5-메톡시인돌-1-일)-프로필]-이소티오우레아; 2-(4-{3-[4-(1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-5-메톡시인돌-1-일}부틸)이소티오우레아; 3-[1-(4-디메틸아미노부틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온; 3,4-비스[1-(3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온; 3-[1-(3-디메틸아미노프로필)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]-4-[1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온; 2-(3-{5-메톡시-3-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-프로필)-이소티오우레아; 또는 2-(4-{5-메톡시-3-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-인돌-1-일}-부틸)-이소티오우레아인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물
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11
하기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1‘의 화합물의 제조방법: [화학식 2][화학식 3] [화학식 1‘] 상기 식에서 R1 및 R4 내지 R11은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R2‘ 및 R3‘은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 시아노, 카복실, 아릴 또는 -R23‘R24‘을 나타내며; 상기에서 R23‘은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌; 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐렌; 및 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐렌 중 어느 하나를 나타내고, R24‘은 히드록시; 아미노; 시아노; 카복실; 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리 화합물; 알킬티오; 티오시아네이토; 설파모일; 또는 보호기를 나타낸다
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12
제 11 항에 있어서, 화학식 1‘의 화합물을 친핵체와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법
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13
제 11 항에 있어서, 화학식 1‘의 화합물을 친전자체와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법
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14
제 11 항에 있어서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 옥살릴 클로라이드 및 나트륨 메톡사이드와 반응시켜서 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법: [화학식 4] 상기 식에서 R2' 및 R4 내지 R7은 제 11 항에서 정의된 바와 같다
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15
제 11 항에 있어서, 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜서 얻어지는 것을 특징으로 하는 제조방법: [화학식 5] 상기 식에서 R3' 및 R8 내지 R11은 제 11 항에서 정의된 바와 같다
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16
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물로 처리된 NK 세포
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17
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 첨가한 배양액에서 NK 세포를 배양하는 단계를 포함하는 숙주로부터 동정된 NK 세포를 처리하는 방법
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18
제 17 항에 있어서, 숙주가 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 말, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스 또는 모르모트인 것을 특징으로 하는 방법
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19
제 17 항에 있어서, 배양액이 RPMI, MEM 또는 DMEM인 것을 특징으로 하는 방법
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20
제 17 항에 있어서, 배양온도는 30 내지 37℃이고, 배양시간은 1 내지 48시간인 것을 특징으로 하는 방법
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21
제 17 항에 있어서,NK 세포 105 내지 106 cells/ml에 대하여 1 내지 10 μM의 화합물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법
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22
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질병의 치료용 약제학적 조성물
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23
제 22 항에 있어서, 질병이 암; 또는 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염성 질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
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24
제 23 항에 있어서, 암은 폐암, 간암, 위암, 대장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 흑색종 또는 혈액암인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
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25
제 23 항에 있어서, 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염성 질환은 에이즈, 조류독감, 독감, CMV 감염질환, 결핵 또는 나병인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
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26
제 16 항의 NK 세포 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 질병의 치료용 약제학적 조성물
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27
제 26 항에 있어서, 질병이 암; 또는 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염성 질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
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28
제 27 항에 있어서, 암은 폐암, 간암, 위암, 대장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 흑색종 또는 혈액암인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
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29
제 27 항에 있어서, 바이러스 또는 박테리아에 의한 감염성 질환은 에이즈, 조류독감, 독감, CMV 감염질환, 결핵 또는 나병인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물
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