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1) 촉매 및 수소공여체의 존재하에 비대칭 수소화 전이반응(asymmetric transfer hydrogenation)을 통해 하기 화학식 3의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 4의 화합물과 니트릴 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
3) BH3의 존재하에 하기 화학식 5의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
4) 하기 화학식 6의 화합물의 아민기에 보호기로 t-부톡시카르보닐기를 도입시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
5) 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 이용하여 하기 화학식 7의 화합물로부터 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
6) 염기의 존재하에 하기 화학식 8의 화합물에 메틸기를 도입시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및
7) 하기 화학식 9의 화합물을 산의 존재하에 탈보호화시키는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 1의 아토목세틴 및 하기 화학식 2의 (R)-니속세틴의 제조방법:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 8
화학식 9
상기 식들에서,
R은 메틸 또는 메톡시기이고;
Ts는 토실이고;
t-Boc는 t-부톡시카르보닐기이다
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2
제 1 항에 있어서,
단계 1)의 촉매가 [S,S]-TsDPEN-RhCl-Cp인 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법
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3
제 1 항에 있어서,
단계 1)에서 촉매에 대해 화학식 3의 화합물을 100 내지 100,000의 몰비로 사용하는 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법
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4
제 1 항에 있어서,
단계 1)의 수소공여체가 포름산 및 그 금속염; 포름산 암모늄(ammonium formate); 또는 포름산과 아민의 공비화합물인 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법
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5
제 4 항에 있어서,
수소공여체가 포름산의 금속염 또는 포름산 암모늄이고, 이때
에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 디메틸포름아마이드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토니트릴 및 이소프로판올로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 추가로 사용하는 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법
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6
제 1 항에 있어서,
단계 1)의 반응이 질소 분위기하에 10℃ 내지 40℃의 온도에서 3시간 내지 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법
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7
제 1 항에 있어서,
단계 2)의 니트릴 화합물이 NaCN 또는 KCN인 것을 특징으로 하는, 아토목세틴 및 (R)-니속세틴의 제조방법
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