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히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물

  • 기술번호 : KST2015139864
  • 담당센터 : 대전기술혁신센터
  • 전화번호 : 042-610-2279
요약, Int. CL, CPC, 출원번호/일자, 출원인, 등록번호/일자, 공개번호/일자, 공고번호/일자, 국제출원번호/일자, 국제공개번호/일자, 우선권정보, 법적상태, 심사진행상태, 심판사항, 구분, 원출원번호/일자, 관련 출원번호, 기술이전 희망, 심사청구여부/일자, 심사청구항수의 정보를 제공하는 이전대상기술 뷰 페이지 상세정보 > 서지정보 표입니다.
요약 본 발명은 하기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체(alkylamino naphthalenyloxymethyl propenyl hydroxybenzamide derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase)의 효소활성을 효과적으로 저해하여 종양세포의 증식을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다. <화학식 1>상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;R2는 다이 C1-3 알킬 아미노, C1-3 알킬 피롤리디닐, 몰포리닐, 이미다졸일, 메톡시, 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬; 하이드록시페닐, 다이 C1-3 알킬 아미노 페닐, 메톡시페닐 또는 트리플루오로메톡시페닐로 치환된 C1-6 알킬; C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬C1-3 알킬, 벤질 또는 C3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; C3-8 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬로 치환된 피페리딘; 또는 C3-8 사이클로알킬이다.
Int. CL C07C 233/22 (2006.01) C07C 217/16 (2006.01) C07C 233/21 (2006.01)
CPC C07C 233/22(2013.01) C07C 233/22(2013.01) C07C 233/22(2013.01)
출원번호/일자 1020060109436 (2006.11.07)
출원인 한국화학연구원, 크리스탈지노믹스(주)
등록번호/일자 10-0820039-0000 (2008.04.01)
공개번호/일자
공고번호/일자 (20080407) 문서열기
국제출원번호/일자
국제공개번호/일자
우선권정보
법적상태 소멸
심사진행상태 수리
심판사항
구분
원출원번호/일자
관련 출원번호
심사청구여부/일자 Y (2006.11.07)
심사청구항수 27

출원인

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번호 이름 국적 주소
1 한국화학연구원 대한민국 대전광역시 유성구
2 크리스탈지노믹스(주) 대한민국 경기도 성남시 분당구

발명자

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번호 이름 국적 주소
1 이철해 대한민국 충남 공주시
2 정희정 대한민국 대전 서구
3 김재학 대한민국 대전 유성구
4 정원장 대한민국 대전 유성구
5 조중명 대한민국 서울 송파구
6 노성구 대한민국 대전 유성구
7 현영란 대한민국 서울 송파구
8 이철순 대한민국 경기 광주시

대리인

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번호 이름 국적 주소
1 장성구 대한민국 서울특별시 서초구 마방로 ** (양재동, 동원F&B빌딩)(제일특허법인(유))
2 이현실 대한민국 서울특별시 서초구 마방로 ** (양재동, 동원F&B빌딩)(제일특허법인(유))

최종권리자

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번호 이름 국적 주소
1 크리스탈지노믹스(주) 대한민국 경기도 성남시 분당구
2 한국화학연구원 대한민국 대전광역시 유성구
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번호 서류명 접수/발송일자 처리상태 접수/발송번호
1 특허출원서
Patent Application
2006.11.07 수리 (Accepted) 1-1-2006-0814242-67
2 선행기술조사의뢰서
Request for Prior Art Search
2007.07.06 수리 (Accepted) 9-1-9999-9999999-89
3 선행기술조사보고서
Report of Prior Art Search
2007.08.13 수리 (Accepted) 9-1-2007-0046992-10
4 의견제출통지서
Notification of reason for refusal
2007.09.27 발송처리완료 (Completion of Transmission) 9-5-2007-0522720-45
5 [명세서등 보정]보정서
[Amendment to Description, etc.] Amendment
2007.11.27 보정승인간주 (Regarded as an acceptance of amendment) 1-1-2007-0852623-74
6 [거절이유 등 통지에 따른 의견]의견(답변, 소명)서
[Opinion according to the Notification of Reasons for Refusal] Written Opinion(Written Reply, Written Substantiation)
2007.11.27 수리 (Accepted) 1-1-2007-0852576-15
7 등록결정서
Decision to grant
2008.02.19 발송처리완료 (Completion of Transmission) 9-5-2008-0082162-14
8 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2008.04.16 수리 (Accepted) 4-1-2008-5059312-66
9 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2008.05.14 수리 (Accepted) 4-1-2008-5074743-27
10 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2008.12.24 수리 (Accepted) 4-1-2008-5208083-56
11 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2011.11.18 수리 (Accepted) 4-1-2011-5231014-49
12 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2013.10.24 수리 (Accepted) 4-1-2013-0049637-33
13 출원인정보변경(경정)신고서
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2017.09.14 수리 (Accepted) 4-1-2017-5149242-13
14 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information
2017.09.14 수리 (Accepted) 4-1-2017-5149265-52
번호, 청구항의 정보를 제공하는 이전대상기술 뷰 페이지 상세정보 > 청구항 표입니다.
번호 청구항
1 1
하기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체 화합물:<화학식 1>상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;R2는 다이 C1-3 알킬 아미노, C1-3 알킬 피롤리디닐, 몰포리닐, 이미다졸일, 메톡시, 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬; 하이드록시페닐, 다이 C1-3 알킬 아미노 페닐, 메톡시페닐 또는 트리플루오로메톡시페닐로 치환된 C1-6 알킬; C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬C1-3 알킬, 벤질 또는 C3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; C3-8 사이클로알킬 또는 C1-6 알킬로 치환된 피페리딘; 또는 C3-8 사이클로알킬이며, 단, 치환기 R1이 수소 또는 메틸일 때, R2는 치환되지 않은 C1-2 알킬 및 몰포리닐로 치환된 C1-2 알킬이 아니다
2 2
제 1항에 있어서,하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:(Z)-4-(3-(1-에틸피페리딘-4-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(1-에틸피롤리딘-3-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-N-하이드록시-4-(3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-((4-(트라이플루오로메톡시)벤질아미노)메틸)프로프-1-엔일)벤즈아마이드;(Z)-3-(3-(4-(하이드록시카바모일)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴아미노)피롤리딘-1-카복실산-t-뷰틸에스터;(Z)-N-하이드록시-4-(3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-((피롤리딘-3-일아미노)메틸)프로프-1-엔일)벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(1-(사이클로헥실카보닐)피롤리딘-3-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(에틸(2-몰포리노에틸)아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-N-하이드록시-4-(3-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤즈아마이드;(Z)-N-하이드록시-4-(3-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔닐)벤즈아마이드;(Z)-N-하이드록시-4-(3-(1-아이소프로필피페리딘-4-일아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔닐)벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-N-하이드록시-4-(3-(4-하이드록시페네틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-N-하이드록시-4-(3-(2-메톡시에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤즈아마이드;(Z)-4-(3-(사이클로헥실아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;(Z)-N-하이드록시-4-(3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-((티오펜-2-일 메틸아미노)메틸)프로프-1-엔일)벤즈아마이드;(Z)-N-하이드록시-4-(3-(4-메톡시페네틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤즈아마이드; 및(Z)-4-(3-(4-(다이메틸아미노)벤질아미노))-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드
3 3
1) 하기 화학식 2의 화합물을 1,4-다이아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 존재하에서 알킬아크릴레이트와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;2) 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 삼브롬화인(PBr3)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;3) 화학식 4의 화합물을 1-나프탈렌올과 반응시켜 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계;4) 화학식 5의 화합물을 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 가수분해 반응시켜 카복시프로페닐 벤조산메틸에스터를 제조한 후, 에틸클로로포메이트(ECC)로 처리하고 환원제로 환원시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;5) 화학식 6의 화합물을 비극성 용매에 녹인 후 트라이페닐포스핀(PPh3)과 테트라브로모메탄 (CBr4)을 첨가하고 브롬화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;6) 화학식 7의 화합물을 아민 (R1R2NH)과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;7) 화학식 8의 화합물을 무기염기 처리에 의해 가수분해 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;8) 화학식 9의 화합물을 유기용매 중에서 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FOBt) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카바다이이마이드·염산염(EDC·HCl)의 존재 하에 테트라하이드로-2H-피란-2-일 옥시아민(THPONH2)과 아실화 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및9) 화학식 10의 화합물을 수용성 무기산 또는 유기산으로 처리하여 테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체의 제조방법
4 4
제 3항에 있어서,단계 1)의 알킬아크릴레이트가 에틸아크릴레이트, 아이소뷰틸아크릴레이트 및 t-뷰틸아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
5 5
제 3항에 있어서,단계 2)의 반응이 빙냉하에서 이루어지고, 유기용매가 에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 및 다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
6 6
제 3항에 있어서,단계 3)의 반응이 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법
7 7
제 6항에 있어서,유기용매가 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 무기염기가 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
8 8
제 3항에 있어서,단계 4)에서 에틸클로로포메이트 처리가 용매를 사용하여 빙냉하에서 수행되고, 환원시 물을 적가하는 것을 특징으로 하는 제조방법
9 9
제 3항에 있어서, 단계 4)에서 환원제가 소듐보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드, 또는 리튬보로하이드라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법
10 10
제 8항에 있어서, 용매가 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄 및 클로로폼으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
11 11
제 3항에 있어서, 단계 5)의 비극성 용매가 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
12 12
제 3항에 있어서,단계 6)의 반응이 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법
13 13
제 12항에 있어서,유기용매가 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 무기염기가 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
14 14
제 3항에 있어서, 단계 7)의 가수분해 반응이 알콜 수용액 또는 테트라하이드로퓨란 수용액에서 이루어지고, 무기염기가 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
15 15
제 14항에 있어서,알콜 수용액이 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-뷰탄올 및 t-뷰탄올 수용액으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
16 16
제 3항에 있어서,단계 8)에서 유기용매가 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
17 17
제 3항에 있어서,단계 9)의 보호기 제거가 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 벤젠, 및 톨루엔으로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매 중에서 수행되고, 수용성 무기산이 염산, 황산, 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택되며, 유기산이 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 및 시트르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
18 18
1) 하기 화학식 7의 화합물을 1차 아민(R2NH2)과 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;2) 화학식 11의 화합물을 비극성 용매에 녹이고 t-뷰틸 다이카보네이트를 이용하여 아민을 보호하여 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계;3) 화학식 12의 화합물을 무기염기 처리에 의해 가수분해 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계; 4) 화학식 13의 화합물을 유기용매 중에서 N-하이드록시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FOBt) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카바다이이마이드·염산염(EDC·HCl)의 존재하에 테트라하이드로-2H-피란-2-일 옥시아민(THPONH2)과 아실화 반응시켜 화합식 14의 화합물을 제조하는 단계; 및5) 화학식 14의 화합물을 수용성 무기산 또는 유기산으로 처리하여 테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시기(-OTPH)와 t-뷰톡시카보닐기(Boc-)를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체에서 R1이 수소인 화합물의 제조방법
19 19
제 18항에 있어서,단계 1)의 반응이 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법
20 20
제 19항에 있어서,유기용매가 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 무기염기가 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
21 21
제 18항에 있어서,단계 2)의 반응이 비극성 용매 중에서 유기염기와 촉매를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법
22 22
제 21항에 있어서,비극성 용매가 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산 및 다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 촉매가 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)인 것을 것을 특징으로 하는 제조방법
23 23
제 18항에 있어서,단계 3)의 가수분해 반응이 알콜 수용액 또는 테트라하이드로퓨란 수용액에서 이루어지고, 무기염기가 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
24 24
제 23항에 있어서,알콜 수용액이 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-뷰탄올 및 t-뷰탄올 수용액으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
25 25
제 18항에 있어서,단계 4)에서 유기용매가 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
26 26
제 18항에 있어서,단계 5)가 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 벤젠, 및 톨루엔으로 구성된 군으로부터 선택된 유기용매 중에서 이루어지고, 수용성 무기산이 염산, 황산, 및 인산 으로 구성된 군으로부터 선택되며, 유기산이 트라이플루오로아세트산, 아세트산, 및 시트르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
27 27
제 1항의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암제용 약학 조성물
28 28
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1 CN101573327 CN 중국 FAMILY
2 EP02089354 EP 유럽특허청(EPO) FAMILY
3 EP02913322 EP 유럽특허청(EPO) FAMILY
4 EP02913322 EP 유럽특허청(EPO) FAMILY
5 JP05277171 JP 일본 FAMILY
6 JP22509208 JP 일본 FAMILY
7 KR100814092 KR 대한민국 FAMILY
8 KR100814098 KR 대한민국 FAMILY
9 KR100814100 KR 대한민국 FAMILY
10 KR100816758 KR 대한민국 FAMILY
11 US07671617 US 미국 FAMILY
12 US08053435 US 미국 FAMILY
13 US20080106296 US 미국 FAMILY
14 US20100069630 US 미국 FAMILY
15 WO2008054154 WO 세계지적재산권기구(WIPO) FAMILY

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순번 패밀리번호 국가코드 국가명 종류
1 CA2667855 CA 캐나다 DOCDBFAMILY
2 CA2667855 CA 캐나다 DOCDBFAMILY
3 CN101573327 CN 중국 DOCDBFAMILY
4 JP2010509208 JP 일본 DOCDBFAMILY
5 JP5277171 JP 일본 DOCDBFAMILY
6 US2008106296 US 미국 DOCDBFAMILY
7 US2010069630 US 미국 DOCDBFAMILY
8 US7671617 US 미국 DOCDBFAMILY
9 US8053435 US 미국 DOCDBFAMILY
국가 R&D 정보가 없습니다.