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1
하기 화학식 1의 하이드록시아마이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:<화학식 1>상기 식에서, A는 C=O 또는 CH2 이고, R1은 하이드록시, C1-5 알킬, C1-5 알킬옥시, 벤질옥시, C1-5 알킬아미노, 사이아노 또는 사이아노페닐로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 나프틸렌; 인단; 수소, 할로겐, C1-5 알킬, 페닐, C1-5 알킬옥시, C1-5 알킬아미노, C1-5 알킬아미노옥시 또는 C1-5 알킬설파닐로 치환되거나 치환되지 않은, 피리딘, 카바졸, 피리미딘, 인다졸, 피페라진, 트라이아졸, 벤조사이아졸, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴; 또는 인돌, 벤질 또는 페닐옥시가 치환된 C1-5알킬이다
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제 1항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염: (E)-N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; N1-3-벤질옥시페닐-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; (E)-N1-(2-클로로-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; (E)-N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; N1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; (E)-N1-(9-에틸-9H-카바졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; (E)-N1-(4,6-다이메톡시-피리미딘-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; (E)-N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; N1-(퀴놀린-8-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; (E)-N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; N1-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; (E)-N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; N1-(나프탈렌-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; (E)-N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; N1-페닐-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; (E)-N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; N1-(6-메톡시-퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; (E)-N1-(벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; (E)-N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸-2-옥텐다이아마이드; N1-(인단-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-(3,4-다이메톡시페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-(6-메톡시벤조[d]사이아졸-2-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-(5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-(1H-인다졸-5-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-(2-페닐옥시-에틸)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-(벤질-메틸)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-(4-페닐-피페라진-1-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; N1-(퀴놀린-3-일)-N8-하이드록시-2-메틸옥탄다이아마이드; (E)-7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드; 7-((6-메톡시-퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드; (E)-7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드; 7-((3-벤질옥시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드; (E)-7-((피리딘-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드; (E)-7-((퀴놀린-3-일아미노)메틸)-N-하이드록시-6-옥텐아마이드; 및 7-((3,4-다이메톡시-페닐아미노)메틸)-N-하이드록시옥탄아마이드
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3
1) 화학식 2의 화합물을 진한 황산으로 처리한 다음 피리디늄 클로로클로메이트(PCC)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;2) 화학식 3의 화합물을 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 존재하에서 t-뷰틸 아크릴레이트와 베일리스 힐만(Baylis Hillman) 반응을 수행하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;3) 화학식 4의 화합물을 피리딘 존재하에 Ac2O와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;4) 화학식 5의 화합물을 t-뷰탄올 중에서 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 처리하여 2-메틸-2-다이옥텐산 1-t-부틸 에스트 8-메틸에스터로 전환시킨 후 트라이플루오로아세트산 (TFA)으로 가수분해하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;5) 화학식 6의 화합물을 트라이에틸아민 존재하에 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)으로 처리한 후, 아민 화합물 (R1-NH2)을 가하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;6) 화학식 7의 화합물을 테트라하이드로퓨란 수용액에 현탁시킨 후 무기염기로 가수분해하여 얻은 유기산을 유기용매중에서 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)로 처리한 다음 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계; 및 7) 화학식 1a의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물의 제조방법:<화학식 1a><화학식 1b>상기에서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다
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4
제 3항에 있어서, 단계 6)에서 유기 용매가 N,N-다이메틸폼아마이드이고, 무기염기가 수산화리튬 (LiOH·H2O) 또는 수산화나트륨이며, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법
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1) 화학식 6의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;2) 화학식 9의 화합물을 트라이에틸아민 존재하에 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)로 처리한 후 아민 화합물 (R1-NH2)을 가하여 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및3) 화학식 10의 화합물을 테트라하이드로퓨란 수용액에 현탁시킨 후 무기염기로 가수분해하여 얻은 유기산을 유기용매중에서 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸 (FMS)의 존재하에 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:<화학식 1a><화학식 6>상기에서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다
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6
제 5항에 있어서, 단계 3)에서 유기 용매가 N,N-다이메틸폼아마이드이고, 무기염기가 수산화리튬 (LiOH·H2O) 또는 수산화나트륨이며, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법
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7
1) 화학식 6의 화합물을 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 환원시켜 얻은 8-하이드록시-7-메틸-6-메틸 옥테네이트를 다이클로로메탄 용매중에서 이산화망간 (MnO2)과 함께 가열 환류시켜 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;2) 화학식 11의 화합물을 다이뷰틸 다이클로로틴 (Bu2SnCl2)과 다이페닐실란 (Ph2SiH2) 존재하에서 아민 화합물 (R1-NH2)과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;3) 화학식 12의 화합물을 무기염기로 처리하여 유기산으로 전환시킨 후 이를 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 다음 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하여 화학식 1c의 화합물을 수득하는 단계; 및4) 화학식 1c의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1d의 화합물의 제조방법:<화학식 1c><화학식 1d><화학식 6>상기에서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다
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8
제 7항에 있어서, 단계 1)에서의 에틸클로로포메이트 처리가 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법
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9
제 7항에 있어서, 단계 3)에서, 화합물 12에 대한 무기염기의 처리가 테트라하이드로퓨란 수용액중에서 수행되고, 무기염기가 수산화리튬 또는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법
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10
제 7항에 있어서, 단계 3)에서의 아실화반응이 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FMS) 존재하에서 수행되며, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법
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1) 화학식 6의 화합물을 수소압력하에서 팔라듐 카본(Pd/C)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;2) 화학식 9의 화합물을 에틸클로로포메이트 (ECC)로 처리하고 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 환원시켜 얻은 8-하이드록시-7-메틸-6-메틸 옥타네이트를 다이클로로메탄 용매중에서 이산화망간 (MnO2)과 함께 가열환류시켜 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계; 3) 화학식 14의 화합물을 다이뷰틸 다이클로로틴 (Bu2SnCl2)과 다이페닐실란 (Ph2SiH2) 존재하에서 아민 화합물 (R1-NH2)과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 및4) 화학식 15의 화합물을 무기염기로 처리하여 유기산으로 전환시킨 후 이를 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아민 (NH2OTBS)과 아실화 반응시킨 다음 수용성 무기산으로 t-뷰틸다이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1d의 화합물의 제조방법:<화학식 1d><화학식 6><화학식 9>상기에서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다
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12
제 11항에 있어서, 단계 2)에서의 에틸클로로포메이트 처리가 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하여 빙냉하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법
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13
제 11항에 있어서, 단계 4)에서, 화합물 12에 대한 무기염기의 처리가 테트라하이드로퓨란 수용액중에서 수행되고, 무기염기가 수산화리튬 또는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법
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제 11항에 있어서, 단계 4)에서의 아실화반응이 N,N-다이메틸폼아마이드를 용매로 사용하여 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트라이아졸(FMS) 존재하에서 수행되며, 수용성 무기산이 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법
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15
활성성분으로서 제 1항에 따른 하이드록시아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 자궁내막암, 폐암, 위암, 골수종, 대장암, 유방암, 방광암, 전립선암, 난소암, 피부암, 자궁경부암, 신경세포 종양, 골육종 또는 림프종 치료용 약학 조성물
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