| 1 |
1
삭제
|
| 2 |
2
삭제
|
| 3 |
3
삭제
|
| 4 |
4
삭제
|
| 5 |
5
삭제
|
| 6 |
6
삭제
|
| 7 |
7
삭제
|
| 8 |
8
삭제
|
| 9 |
9
삭제
|
| 10 |
10
삭제
|
| 11 |
11
삭제
|
| 12 |
12
히알루론산(Hyaluronic acid, HA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 테트라-n-부틸 암모니움 하이드록사이드 (Tetra-n-butyl ammonium hydroxide, TBA-OH)를 반응시켜 하기 화학식 1의 HA-TBA 를 제조하는 단계;말단 아민기를 갖는 불수용성 펩타이드를 준비하는 단계;상기 제조된 HA-TBA의 카르복실기와 상기 불수용성 펩타이드의 말단 아민기를 유기 용매 존재 하에 반응시켜 히알루론산-펩타이드 컨쥬게이트 마이셀을 제조하는 단계; 및상기 제조된 마이셀에 불수용성 약물을 충진하는 단계를 포함하는 약물이 충진된 히알루론산-펩타이드 컨쥬게이트 마이셀의 제조방법:[화학식 1]상기 화학식 1에서, n은 50 내지 10,000의 정수이다
|
| 13 |
13
제 12 항에 있어서, 상기 HA-TBA 제조단계는이온 교환수지에 테트라-n-부틸 암모니움 하이드록사이드(Tetra-n-butyl ammonium hydroxide, TBA-OH)를 반응시키는 단계; 및히알루론산(Hyaluronic acid, HA) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 첨가하여 반응시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 제조 방법
|
| 14 |
14
제12항에 있어서,상기 말단 아민기를 갖는 불수용성 펩타이드는, N 말단 또는 C 말단에 라이신 또는 글라이신을 추가로 도입한 것인, 제조방법
|
| 15 |
15
제12항에 있어서,상기 유기 용매는 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide), N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP), 및 헥사메틸포스포아미드(hexamethylphosphoramide, HMPA)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 제조방법
|
| 16 |
16
제12항에 있어서, 상기 마이셀 제조단계를 수행하기 전에, 상기 HA-TBA를 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포니움 헥사플로로포스페이트 (Benzotriazole-1-yl-oxy-tris(dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, BOP), 1, 3-디시클로헥실카르보디이미드(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC) 및 1, 3-다이아이소프로필카보다이이미드(1,3-Diisopropylcarbodiimide, DIC) 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 활성제에 첨가하여 활성화시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 제조 방법
|
| 17 |
17
제12항에 있어서, 상기 마이셀 제조단계는, N, N-디이소프로필 에틸아민(N,N-diisopropyl ethylamine, DIPEA), 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘(2,2,6,6-tetramethylpiperidine), 또는 이들의 혼합물을 추가로 첨가하여 상기 HA-TBA의 카르복실기와 상기 불수용성 펩타이드의 말단 아민기를 반응시키는 것인, 제조방법
|
| 18 |
18
제12항에 있어서,상기 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 분자량이 10,000 내지 3,000,000 달톤(Da)인, 제조 방법
|
| 19 |
19
제12항에 있어서, 상기 마이셀 제조단계는상기 불수용성 펩타이드를 상기 HA-TBA 한 분자당 단위체 수의 5 내지 20%의 정수에 해당하는 분자수로 반응시키는 것인, 제조 방법
|
| 20 |
20
제12항에 있어서,상기 불수용성 펩타이드는 VEGFR1 수용체(receptor)에 대한 길항제 펩타이드(antagonist peptide)인 anti-Flt1 펩타이드인 약물이 충진된 히알루론산-펩타이드 컨쥬게이트 마이셀의 제조 방법
|
| 21 |
21
제20항에 있어서,상기 불수용성 펩타이드는 GNQWFI(SEQ ID NO: 1), KGNQWFI(SEQ ID NO: 2), 및 GGNQWFI(SEQ ID NO: 3)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 제조 방법
|
| 22 |
22
제12항에 있어서, 상기 불수용성 약물을 충진하는 단계는, 상기 제조된 마이셀을 수성 용매에 용해시켜 마이셀 용액을 제조하는 단계; 상기 불수용성 약물을 유기 용매에 용해시켜 불수용성 약물 용액을 제조하는 단계; 및상기 마이셀 용액 및 상기 불수용성 약물 용액을 혼합하는 단계를 포함하여 이루어지는 것인, 제조 방법
|
| 23 |
23
제22항에 있어서,상기 유기 용매는 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide), N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP), 헥사메틸포스포아미드(hexamethylphosphoramide, HMPA), 에탄올 (ethanol), 및 클로로포름 (chloroform)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 제조 방법
|
| 24 |
24
제22항에 있어서,상기 마이셀 용액 제조단계는 상기 마이셀을 수성 용매에 0
|
| 25 |
25
제22항에 있어서,상기 불수용성 약물 용액 제조단계는 상기 불수용성 약물을 유기 용매에 0
|
| 26 |
26
제12항에 있어서, 상기 불수용성 약물은 마이셀 전체 중량에 대해 0
|
| 27 |
27
제12항에 있어서, 상기 불수용성 약물은 제니스테인 (genistein), 덱사메타손 (dexamethasone), 독소루비신 (doxorubicin), 및 이피루비신 (epirubicin)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 제조 방법
|
