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하기 화학식 1로 표시되는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 X-Y-Z, X-Z 또는 Z이고,
상기 X는 또는 이고,
상기 Y는 이고, 이때 n은 1~5의 정수이고,
상기 Z는 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로서, 상기 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 비치환되거나 하나 이상의 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 알콕시, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카르복시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 또는 퓨라노 C1~C4 알킬 아미노카보닐로 치환될 수 있다)
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2
제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 X-Y-Z, X-Z 또는 Z이고,
상기 X는 또는 이고,
상기 Y는 이고, 이때 n은 1~2의 정수이고,
상기 Z는 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로서, 상기 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 비치환되거나 하나 이상의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸카르복시, 아미노카보닐, 시아노, 또는 퓨라노메틸아미노카보닐로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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3
제1항에 있어서,
상기 R1은 N,N-디메틸아미노-에틸아미노, 아미노, 4-t-부틸-페닐아미노, 3,4-디메톡시벤질아미노, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1-(4-플루오로벤질)피페라지닐, 1-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라지닐, 1-(4-메톡시벤질)피페라지닐 또는 1-(3-메톡시벤질)피페라지닐이고,
상기 R2는 2-메틸카르복시페닐, 4-메틸카르복시페닐, 3-아미노카보닐페닐, N-퓨란-2-일메틸아미노카르보닐페닐, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 8-퀴놀리닐인 것을 특징으로 하는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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4
제1항에 있어서, 상기 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은
(1) 3-(2-{4-[3-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(2) 3-{2-[4-(3-카바모일-아다만탄-1-일)-페녹시]-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
(3) 3-(2-{4-[3-(4-t-부틸-페닐카바모일)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(4) 3-(2-{4-[3-(3,5-디메톡시-벤질카바모일)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(5) 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(6) 3-[2-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
(7) 3-[2-(4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
(8) 3-[2-(4-{3-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
(9) 3-[2-(4-{3-[4-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
(10) 2-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(11) 4-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(12) 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤즈아미드;
(13) 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-N-퓨란-2-일메틸-벤즈아미드;
(14) N-(3-시아노-페닐)-2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세트아미드;
(15) 2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; 및
(16) 2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-N-퀴놀린-8-일-아세트아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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5
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 화학식 3의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crafts) 알킬화반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 제조된 화학식 4의 화합물의 메틸에스테르기를 루이스 산 조건 하에서 제거하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
염기 조건 하에서 벤질 브로마이드를 이용하여 상기 단계 c에서 제조된 화학식 5의 화합물에 선택적으로 보호기를 도입한 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 d);
상기 단계 d에서 제조된 화학식 6의 화합물을 에틸 클로로아세테이트와 알킬화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 e);
상기 단계 e에서 제조된 화학식 7의 화합물을 LiOH와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 f);
상기 단계 f에서 제조된 화학식 8의 화합물을 메틸 3-아미노벤조에이트와 커플링반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 g);
상기 단계 g에서 제조된 화학식 9의 화합물을 팔라듐/탄소 촉매 하에 수소화반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 h); 및
상기 단계 h에서 제조된 화학식 10의 화합물을 유기 염기의 존재 하에서 커플링제와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 i)를 포함하는 제1항의 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서, R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
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6
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 화학식 3의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crafts) 알킬화반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 제조된 화학식 4의 화합물의 메틸에스테르기를 루이스 산 조건 하에서 제거하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
염기 조건 하에서 벤질 브로마이드를 이용하여 상기 단계 c에서 제조된 화학식 5의 화합물에 선택적으로 보호기를 도입한 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 d);
상기 단계 d에서 제조된 화학식 6의 화합물을 에틸 클로로아세테이트와 알킬화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 e);
상기 화학식 7의 화합물의 벤질기를 수소화반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 f');
상기 단계 f'에서 제조된 화학식 11의 화합물을 6
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제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제에 대한 다약제내성 억제용 약학적 조성물
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8
제7항에 있어서, 상기 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은 항암제에 대한 다약제내성을 유발하는 P-당단백질의 과발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 다약제내성 억제용 약학적 조성물
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9
제8항에 있어서, 상기 항암제는 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 나벨빈(navelbine), 파클리탁셀(paclitaxel;TAX), 탁소테르(taxotere), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin) 및 미토마이신 C(mitomycin C)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 다약제내성 억제용 약학적 조성물
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10
제8항에 있어서, 상기 항암제는 결장암, 직장암, 방광암, 난소암, 유방암 및 폐암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암을 대상으로 하는 항암제에 대한 다약제내성 억제용 약학적 조성물
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