| 1 |
1
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,화학식 6의 인돌 화합물을 구리 촉매 하에서 플루오로할로겐벤젠, 할로이소프로필 및 할로아실알데하이드와 순차적으로 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 A);상기 단계 A에서 제조된 화학식 5의 화합물을 이리듐 촉매적 카보닐 알릴화반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 B);상기 단계 B에서 제조된 화학식 4의 화합물을 올레핀 복분해(metathesis)시켜 화학식 3의 α,β-불포화 에스테르를 제조하는 단계(단계 C); 및상기 단계 5에서 제조된 화학식 3의 화합물을 분자내 컨쥬게이트 첨가 및 디올화 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 D)을 포함하는, (+)플루바스타틴 화합물의 제조방법:[반응식 1]상기 반응식 1에서, R은 C2-C12의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다
|
| 2 |
2
제1항에 있어서, 화학식 6의 인돌 화합물을 구리 촉매 하에서 플루오로할로겐벤젠과 아릴화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 제조된 화학식 7의 화합물을 이소프로필 브로마이드와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물을 3-(N-메틸-N-페닐아미노)아크롤레인(MPAA)과 빌스메이어-학(Vilsmeier-Haack) 반응을 수행하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 제조된 화학식 5의 화합물을 알릴 아세테이트와 입체선택적 이리듐 촉매적 카보닐 알릴화반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);상기 단계 4에서 제조된 화학식 4의 화합물을 루테늄 촉매를 이용한 올레핀 복분해(metathesis)를 수행하여 화학식 3의 α,β-불포화 에스테르를 제조하는 단계(단계 5);상기 단계 5에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염기 촉매적 분자내 컨쥬게이트 첨가를 통하여 벤즈알데히드와 커플링반응을 수행하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 6);상기 단계 6에서 제조된 화학식 2의 화합물을 유기용매 하에서 디올화하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 7); 및상기 단계 7에서 제조된 화학식 9의 화합물을 비누화 및 동결건조시켜 화학식 1의 (+)플루바스타틴 화합물을 제조하는 단계(단계 8)를 포함하는 것을 특징으로 하는 (+)플루바스타틴 화합물의 제조방법:[반응식 1A]상기 반응식 1A에서, R은 C2-C12의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다
|
| 3 |
3
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R은 C2-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 4 |
4
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R은 에틸, 이소프로필, t-부틸인 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 5 |
5
제2항에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 6의 인돌 화합물을 유기용매에 넣고, 구리(Ⅱ)촉매, 염기, 및 플루오로할로겐벤젠 화합물을 첨가하여 30~40 ℃에서 아릴화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 6 |
6
제5항에 있어서, 상기 용매는 CH2Cl2, ClCH2CH2Cl, CHCl3로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 구리 촉매는 Cu(OTf)2, Zn(OTf)2로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 염기로는 2,6-디-t-부틸피리딘, 피리딘, N,N-디메칠피리딘로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 7 |
7
제2항에 있어서, 상기 단계 4는 단계 3에서 제조된 화학식 5의 화합물을 반응용매, 리간드, 염기, 첨가제 및 이리듐 촉매의 존재 하에서 이리듐 촉매적 카보닐 알릴화반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 8 |
8
제7항에 있어서, 상기 용매는 THF 또는 1,4-다이옥산이고, 상기 리간드는 (S)-BINAP 또는 (S)-Cl,MeO-BIPHEP이고, 상기 첨가제는 m-NO2BzOH, p-Cl-m-NO2BzOH 또는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 9 |
9
제7항에 있어서, 상기 용매는 1,4-다이옥산이고, 상기 리간드는 (S)-Cl,MeO-BIPHEP이고, 상기 첨가제는 p-Cl-m-NO2BzOH 및 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 10 |
10
제7항에 있어서, 상기 이리듐 촉매는 [Ir(cod)Cl]2, [Cp*IrCl2]2로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 염기는 Cs2CO3, K2CO3, Li2CO3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 11 |
11
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 루테늄 촉매는 1차 생성 그럽 촉매, 2차 생성 그럽 촉매 또는 호베이다-그럽 촉매인 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 12 |
12
제2항에 있어서, 상기 단계 5는 화학식 4의 화합물을 상온, 톨루엔에서 2차 생성 그럽 촉매(루테늄으로 치환된 1,3-비스(메시틸)-2-이미다졸리디닐리덴)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 13 |
13
제2항에 있어서, 상기 단계 6은 상기 단계 5에서 제조된 화학식 3의 화합물을 THF 용매에 용해시킨 후, KOtBu 및 PhCHO을 과량으로 첨가하여 벤즈알데히드와 커플링반응을 수행하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법
|
| 14 |
14
제13항에 있어서, t-부탄올을 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법
|
