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하기 화학식 1로 표시되는 N5-(피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3,5-디아민 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:[화학식 1](상기 화학식 1에서, R1은 수소; 아세틸; 페닐아세틸; 에폭시, 할로겐, 아미노, 페닐, 시아노 및 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐아세틸; 벤조일 또는 할로겐, 아미노, 시아노 및 설폰아미드로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 벤조일이고, R2는 할로겐; 히드록시; C1-C6 알킬 아민; C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, 히드록시, 몰포린, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, C1-C6 알킬로 치환된 피페라진 및 C1-C6 알킬로 치환된 피페리딘으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬 아민; C1-C6 알콕시; C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아미노, 히드록시, 몰포린, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, C1-C6 알킬로 치환된 피페라진 및 C1-C6 알킬로 치환된 피페리딘으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환된 알콕시; 피페라진; 피페리딘 또는 몰포린이다
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제 2 항에 있어서, 상기 유도체는 1) N-[5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-1H-인다졸-3-일]-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 2) 2-(4-에톡시페닐)-N-{5-[5-플루오로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 3) N-(5-{2-[(2-디메틸아미노에틸)메틸아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일아미노}-1H-인다졸-3-일)-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 4) N-(5-{2-[(3-디메틸아미노프로필)메틸아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일아미노}-1H-인다졸-3-일)-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 5) N-{5-[2-(3-디에틸아미노프로필아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 6) N-{5-[2-(3-디메틸아미노프로필아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 7) N-{5-[2-(2-디에틸아미노에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 8) N-{5-[2-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]- 1H-인다졸-3-일}-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 9) N-{5-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 10) N-{5-[2-(3-디에틸아미노프로폭시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 11) 2-(4-에톡시페닐)-N-{5-[5-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일아미노]-1-트리틸-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 12) N-{5-[2-(3-디에틸아미노프로폭시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 13) N-{5-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 14) N-{5-[2-(2-디에틸아미노에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 15) N-{5-[2-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 16) N-{5-[2-(3-디에틸아미노프로폭시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 17) 2-바이페닐-4-일-N-{5-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 18) 2-바이페닐-4-일-N-{5-[2-(2-디에틸아미노-에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 19) 2-바이페닐-4-일-N-{5-[2-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 20) 2-바이페닐-4-일-N-{5-[2-(3-디에틸아미노프로폭시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 21) 2-바이페닐-4-일-N-{5-[5-플루오로-2-(2-몰폴린-4-일에톡시)피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 22) 2-바이페닐-4-일-N-{5-[5-플루오로-2-(1-메틸-2-몰폴린-4-일에톡시)피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 23) 2-바이페닐-4-일-N-(5-{5-플루오로-2-[1-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피리미딘-4-일아미노}-1H-인다졸-3-일)아세트아미드, 24) 2-(4-클로로페닐)-N-{5-[2-(2-디메틸아미노에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 25) 2-(4-클로로페닐)-N-{5-[2-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 26) 2-(4-클로로페닐)-N-{5-[2-(3-디에틸아미노프로폭시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 27) 2-(4-클로로페닐)-N-{5-[5-플루오로-2-(2-몰폴린-4-일에톡시)피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 28) N5-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3,5-디아민, 29) N5-(2-(2-(디에틸아미노)에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3,5-디아민, 30) 2-(4-클로로페닐)-N-{5-[2-(2-디에틸아미노에톡시)-5-플루오로피리미딘-4-일아미노]-1H-인다졸-3-일}아세트아미드, 31) 4-클로로-N-[5-(2-다이에틸아미노메톡시-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 32) N-[5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 33) N-[5{(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노}-1H-인다졸-3-일]-4-(디에틸아미노)벤즈아마이드,34) N-[5-(2-클로로-5-플루오르피리미딘-4-일아미노)-1H-인다졸-3-일]-4-시아노벤즈아마이드, 또는 35) 4-클로로-N-[5(5-플루오로-2-하이드록시-피리미딘-4-일아미노)-1H-인다졸-3-일]-벤자마이드인 것을 특징으로 하는 N5-(피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3,5-디아민 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
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(a) 하기 화학식 2의 화합물 및 히드라진을 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식 3의 화합물에 R1을 도입하여 하기 화학식 4의 화합물을 얻는 단계; (c) 화학식 4의 화합물의 인다졸 1번 위치의 아민을 트리틸기로 보호기화 하여 하기 화학식 5의 화합물을 얻는 단계; (d) 화학식 5의 화합물의 나이트로기를 수소 공기하에서 팔라듐촉매를 이용하여 환원함으로써 하기 화학식 6의 화합물을 얻는 단계; (e) 화학식 6의 화합물을 친핵성 치환반응(SNAr 반응; Nucleophilic Aromatic Substitution Reaction)을 통하여 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘에 도입시킴으로써 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계; (f) 화학식 7의 화합물에 친핵성 치환반응(SNAr 반응)을 통하여 R2를 도입함으로써 화학식 8의 화합물을 얻는 단계; 및(g) 화학식 8의 화합물의 트리틸기를 탈보호기화 하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 N5-(피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3,5-디아민 유도체의 제조방법
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(a) 화학식 3 의 화합물의 아미노기를 부톡시카보닐(boc)로 보호기화 하여 하기 화학식 9의 화합물을 얻는 단계; (b) 화학식 9 의 화합물의 나이트로기를 수소 공기하에서 팔라듐촉매를 이용하여 환원시킴으로써 화학식 10의 화합물을 얻는 단계; (c) 화학식 10 의 화합물을 친핵성 치환반응(SNAr 반응; Nucleophilic Aromatic Substitution Reaction)을 통하여 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘에 도입시킴으로써 하기 화학식 11의 화합물을 얻는 단계; (d) 화학식 11의 화합물의 부톡시카보닐(boc)을 탈보호기화 하여 하기 화학식 12의 화합물을 얻는 단계; (e) 화학식 12의 화합물에 R1을 도입하여 하기 화학식 13의 화합물을 얻는 단계; (f) 화학식 13의 화합물의 인다졸 1 번 위치의 아민을 트리틸기로 보호기화 하여 하기 화학식 14의 화합물을 얻는 단계; (g) 화학식 14의 화합물에 친핵성 치환반응(SNAr 반응)을 통하여 R2를 도입함으로써 하기 화학식 15의 화합물을 얻는 단계; 및 (h) 화학식 15의 화합물의 트리틸기를 탈보호기화 하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1 로 표시되는 N5-(피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3,5-디아민 유도체의 제조방법
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(a) 화학식 3 의 화합물의 아미노기를 트리틸로 보호기화 하여 하기 화학식 16의 화합물을 얻는 단계; (b) 화학식 16 의 화합물의 나이트로기를 수소 공기하에서 팔라듐촉매를 이용하여 환원시킴으로써 하기 화학식 17의 화합물을 얻는 단계; (c) 화학식 17 의 화합물을 친핵성 치환반응(SNAr 반응; Nucleophilic Aromatic Substitution Reaction)을 통하여 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘에 도입시킴으로써 하기 화학식 18의 화합물을 얻는 단계; (d) 화학식 18의 화합물에 친핵성 치환반응(SNAr 반응)을 통하여 R2를 도입하여 하기 화학식 19의 화합물을 얻는 단계; (e) 화학식 19 의 화합물의 트리틸기를 탈보호기화 하여 하기 화학식 20의 화합물을 얻는 단계; 및 (f) 화학식 20 의 화합물에 R1을 도입하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1 로 표시되는 N5-(피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3,5-디아민 유도체의 제조방법
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제 2 항의 N5-(피리미딘-4-일)-1H-인다졸-3,5-디아민 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 암, 염증성 질환, 혈관 협착증, 재협착증 및 혈관생성증으로 이루어진 군에서 선택된 1종의 비정상적인 세포 증식관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물
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