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다음의 단계를 포함하는 뇌종양의 예방 또는 치료용 물질의 스크리닝 방법:
(a) c-Kit 유전자를 포함하는 세포에 분석하고자 하는 시험 물질을 접촉시키는 단계;
(b) 상기 세포에서 c-Kit 유전자의 발현량 또는 c-Kit 단백질의 인산화가 감소-조절(down-regulation) 되는지 여부를 측정하는 단계; 및
(c) 상기 감소-조절을 유발한 시험 물질을 선별하는 단계
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제 1 항에 있어서, 상기 뇌종양은 원발성 뇌종양(Primary Brain Tumor) 또는 전이성 뇌종양(Secondary Brain Tumor)인 것을 특징으로 하는 방법
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제 2 항에 있어서, 상기 원발성 뇌종양은 신경교종(Glial Tumor) 또는 비신경교종(Non-Glial Tumor)인 것을 특징으로 하는 방법
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제 3 항에 있어서, 상기 신경교종은 뇌간 신경교종(Brain Stem Glioma), 뇌실막세포종(Ependymoma), 혼합성 신경교종(Mixed Glioma), 희소돌기아세포종(Oligodendroglioma), 시신경교종(Optic Nerve Glioma) 및 성상세포종(Astrocytoma)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
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제 4 항에 있어서, 상기 성상세포종은 모양세포성 성상세포종(Pilocytic Astrocytoma), 저등급 성상세포종(Low-Grade Astrocytoma), 역형성 성상세포종(Anaplastic Astrocytoma) 및 다형성 신경교아세포종(Glioblastoma Multiforme)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
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제 3 항에 있어서, 상기 비신경교종은 뇌하수체종(Pituitary Tumor), 척삭종(Chordoma), 송과체종(Pineal Tumor), 수아세포종(Medulloblastoma), 뇌수막종(Meningioma), 혈관아세포종(Hemangioblastoma), 두개인두종(Craniopharyngioma), 청신경초종(Acoustic Neuroma) 및 중추신경계 림프종(CNS Lymphoma)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
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7
제 1 항에 있어서, 상기 세포는 뇌종양 세포인 것을 특징으로 하는 방법
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8
제 7 항에 있어서, 상기 세포는 뇌종양 세포이고 상기 단계 (b)는 뇌종양 세포에서 c-Kit 유전자의 발현량의 감소-조절을 측정하는 것을 특징으로 하는 방법
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9
제 7 항에 있어서, 상기 세포는 발암성(tumorigenic) 뇌종양 세포이고 상기 단계 (b)는 발암성 뇌종양 세포에서 c-Kit 단백질의 인산화의 감소-조절을 측정하는 것을 특징으로 하는 방법
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10
제 1 항에 있어서, 상기 분석하고자 하는 시험 물질은 사이클린 의존성 키나아제(Cyclin-Dependent Kinase, CDK) 저해제 또는 수용체 티로신 키나아제(Receptor Tyrosine Kinase, RTK) 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
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11
제 10 항에 있어서, 상기 사이클린 의존성 키나아제 저해제는 하기 화학식 1로 표시되는 플라보피리돌 유도체인 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 1
상기 화학식에서, X는 산소 또는 황이고; R1은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, -(CH2)q-NR7R8, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 아릴알킬옥시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이며; R2는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노, - NR7R8, 티올, 알킬티올, 아릴알킬티오 또는 아릴티오이고; R3은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 시아노, 니트로, -NR7R8, 할로겐, 알킬할로, -CHO, 알킬S(0)m- 또는 -OC(O)NR7R8이며; R4는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노, - NR7R8, 티올, 알킬티오, 아릴알킬티오 또는 아릴티오이고; R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클로알킬이며; R6는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 니트로, 아미노, -(CH2)n-NR7R8, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 헤테로사이클 또는 알킬옥시카보닐이고; R7 및 R8은 서로 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 알킬카보닐이며; R7 및 R8은 질소분자와 같이 결합하여 헤테로사이클을 형성할 수 있고; m은 0 내지 2의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이며; q는 2 내지 5의 정수이다
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제 10 항에 있어서, 상기 수용체 티로신 키나아제 저해제는 하기 화학식 2로 표시되는 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체인 것을 특징으로 하는 방법
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다음의 단계를 포함하는 종양 예방 또는 치료 물질에 대한 뇌종양 환자의 반응성(responsiveness)을 분석하는 방법:
(a) 상기 환자로부터 분리된 c-Kit 유전자를 포함하는 세포에 상기 물질을 접촉시키는 단계;
(b) 상기 세포에서 c-Kit 단백질의 인산화가 감소-조절 되는지 여부를 측정하는 단계; 및
(c) 상기 감소-조절이 나타나는 경우 상기 물질에 반응성이 있는 것으로 판정하는 단계
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제 13 항에 있어서, 상기 뇌종양은 원발성 뇌종양 또는 전이성 뇌종양인 것을 특징으로 하는 방법
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제 14 항에 있어서, 상기 원발성 뇌종양은 신경교종 또는 비신경교종인 것을 특징으로 하는 방법
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제 15 항에 있어서, 상기 신경교종은 뇌간 신경교종, 뇌실막세포종, 혼합성 신경교종, 희소돌기아세포종, 시신경교종 및 성상세포종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
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제 16 항에 있어서, 상기 성상세포종은 모양세포성 성상세포종, 저등급 성상세포종, 역형성 성상세포종 및 다형성 신경교아세포종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
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제 15 항에 있어서, 상기 비신경교종은 뇌하수체종, 척삭종, 송과체종, 수아세포종, 뇌수막종, 혈관아세포종, 두개인두종, 청신경초종 및 중추신경계 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
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제 13 항에 있어서, 상기 세포는 뇌종양 세포인 것을 특징으로 하는 방법
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제 13 항에 있어서, 상기 물질은 사이클린 의존성 키나아제 저해제 또는 수용체 티로신 키나아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법
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제 20 항에 있어서, 상기 사이클린 의존성 키나아제 저해제는 하기 화학식 1로 표시되는 플라보피리돌 유도체인 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 1
상기 화학식에서, X는 산소 또는 황이고; R1은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, -(CH2)q-NR7R8, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬옥시카보닐, 아릴알킬옥시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이며; R2는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노, - NR7R8, 티올, 알킬티올, 아릴알킬티오 또는 아릴티오이고; R3은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 시아노, 니트로, -NR7R8, 할로겐, 알킬할로, -CHO, 알킬S(0)m- 또는 -OC(O)NR7R8이며; R4는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아릴알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노, - NR7R8, 티올, 알킬티오, 아릴알킬티오 또는 아릴티오이고; R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클로알킬이며; R6는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 니트로, 아미노, -(CH2)n-NR7R8, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 헤테로사이클 또는 알킬옥시카보닐이고; R7 및 R8은 서로 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 알킬카보닐이며; R7 및 R8은 질소분자와 같이 결합하여 헤테로사이클을 형성할 수 있고; m은 0 내지 2의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이며; q는 2 내지 5의 정수이다
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제 20 항에 있어서, 상기 수용체 티로신 키나아제 저해제는 하기 화학식 2로 표시되는 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체인 것을 특징으로 하는 방법:
화학식 2
상기 화학식에서, R1은 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬 치환된 페닐; 상기 아미노는 유리화, 알킬화 또는 아실화된 아미노기, 5-멤버 고리 탄소원자에 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 고리 탄소원자에 결합된 비치환 또는 저급 알킬 치환된 피리딜로서 질소원자가 비치환 또는 산소에 의해 치환되어 있고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며; R4, R5, R6, R7 및 R8에 있어서 이들 중의 하나 또는 두개는 각각 니트로, 플루오로 치환된 저급 알콕시 또는 화학식 3의 라디칼이고, 나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬(여기서, 저급 알킬은 유리되거나 알킬화된 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬을 의미한다), 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 하이드록시(여기서, 하이드록시는 유리화, 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시를 의미한다), 아미노(여기서, 아미노는 유리화, 알킬화 또는 아실화된 아미노를 의미한다); 또는 유리화 또는 에스테르화된 카복시이다
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