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하기 화학식 1로 표시되는 아데닌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:[화학식 1]상기 식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, m-할로-벤질기 또는 m-아미노-벤질기이고;R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;R4는 또는 이고R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고,(S)-2-((R)-1-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-하이드록시에톡시)-3-하이드록시-N-메틸프로판아마이드;(R)-2-(1-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2- 하이드록시에톡시) 프로판-1,3-다이올;(S)-3-하이드록시-2-((R)-2-하이드록시-1-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)에톡시)-N-메틸프로판아마이드; 및(R)-2-(2-하이드록시-1-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)에톡시)프로판-1,3-다이올;로 구성된 군에서 선택된 화합물임
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2
제1항의 아데닌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약학조성물
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3
제2항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 뇌졸중, 중풍, 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 또는 헌팅턴 질환인 것을 특징으로 하는 약학 조성물
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4
제1항의 아데닌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 개선 또는 예방을 위한 건강기능식품
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5
제4항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 뇌졸중, 중풍, 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 또는 헌팅턴 질환인 것을 특징으로 하는 건강기능식품
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6
다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 아데닌 유도체의 제조방법:[화학식 2](a) 출발물질인 (2R,3R,4S,5R)-2-아세톡시-5-(벤조일옥시메틸)테트라하이드로퓨란-3,4-다이일 다이벤조에이트에 화학식 4로 표시되는 퓨린계 화합물을 반응시키는 단계, [화학식 4]상기 식에서 R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, X는 할로겐 원자이다;(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 중간체 화합물에 R1-NY-R2를 반응시키는 단계,상기 식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, m-할로-벤질기 또는 m-아미노-벤질기이고, Y는 할로겐 원자이다;(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 중간체 화합물을 아세토나이드화 반응시키는 단계;(d) 상기 (c) 단계에서 제조된 중간체 화합물에 R5-NH-R6를 반응시키는 단계,상기 식에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이다; 및(e) 상기 (d) 단계에서 제조된 중간체 화합물의 퓨란 링의 개환반응을 수행하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계
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제6항에 있어서, 상기 아데닌 유도체는 (S)-2-((R)-1-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-하이드록시에톡시)-3-하이드록시-N-메틸프로판아마이드인 것을 특징으로 하는 아데닌 유도체의 제조방법
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다음의 단계를 포함하는 (S)-2-((R)-1-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-하이드록시에톡시)-3-하이드록시-N-메틸프로판아마이드의 제조방법:(a) 출발물질인 (2R,3R,4S,5R)-2-아세톡시-5-(벤조일옥시메틸)테트라하이드로퓨란-3,4-다이일 다이벤조에이트에 2,6-다이클로로퓨린을 반응시켜 (2R,3S,4S,5R)-2-(벤조일옥시메틸)-5-(2,6-다이클로로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3,4-다이일 다이벤조에이트를 수득하는 단계;(b) 상기 (2R,3S,4S,5R)-2-(벤조일옥시메틸)-5-(2,6-다이클로로-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3,4-다이일 다이벤조에이트에 3-아이오도벤질아민 염산염을 반응시켜 (2R,3S,4S,5R)-2-(벤조일옥시메틸)-5-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3,4-다이일 다이벤조에이트를 수득하는 단계; (c) 상기 (2R,3S,4S,5R)-2-(벤조일옥시메틸)-5-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-3,4-다이일 다이벤조에이트를 메탄올릭 암모니아에 녹인 후 감압 농축하여 트리올 중간체의 형태로 수득한 다음, 아세노타이드화 반응시켜 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올를 수득하는 단계;(d) 상기 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올을 에틸 에스터화 시킨 후 메틸 아민을 반응시켜 (2S,5R)-5-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-다이하이드록시-N-메틸테트라하이드로퓨란-2-카복사마이드를 수득하는 단계; 및(e) 상기 (2S,5R)-5-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-3,4-다이하이드록시-N-메틸테트라하이드로퓨란-2-카복사마이드의 퓨란 링의 개환반응을 수행하여 (S)-2-((R)-1-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-하이드록시에톡시)-3-하이드록시-N-메틸프로판아마이드를 제조하는 단계
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다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 아데닌 유도체의 제조방법:[화학식 2](a) 출발물질인 (2R,5R)-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3,4-다이올을 아세토나이드화 반응시키는 단계;(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 중간체 화합물의 퓨란링의 CH2OH기를 보호기로 블로킹 반응시킨 후, R1-NY-R2를 반응시키는 단계,(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 중간체 화합물을 탈아세토나이드화 반응시키고, 탈아세토나이드화된 중간체 화합물의 퓨란링의 다이올기를 각각 보호기로 블로킹시키는 단계;(d) 상기 (c) 단계에서 제조된 중간체 화합물의 퓨란링의 CH2OH기의 보호기를 제거하는 단계;(e) 상기 (d) 단계에서 제조된 중간체 화합물에 R5-NH-R6를 반응시키는 단계; 및(f) 상기 (e) 단계에서 제조된 중간체 화합물의 퓨란링의 다이올기의 보호기를 제거하고, 퓨란링의 개환반응을 수행하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계,상기 식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, m-할로-벤질기 또는 m-아미노-벤질기이고, Y는 할로겐 원자이며;R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기임
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제9항에 있어서, 상기 아데닌 유도체는 (S)-3-하이드록시-2-((R)-2-하이드록시-1-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)에톡시)-N-메틸프로판아마이드인 것을 특징으로 하는 아데닌 유도체의 제조방법
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다음의 단계를 포함하는 (S)-3-하이드록시-2-((R)-2-하이드록시-1-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)에톡시)-N-메틸프로판아마이드의 제조방법:(a) 출발물질인 (2R,5R)-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-3,4-다이올을 아세토나이드화 반응시켜 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸테트라하이드로퓨로[3,4 d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올을 수득하는 단계; (b) 상기 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸테트라하이드로퓨로[3,4 d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올에 벤조일클로라이드를 적가하여 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 벤조에이트를 수득하는 단계;(c) 상기 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 벤조에이트에 3-아이오도벤질아민 염산염을 반응시켜 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2다이메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 벤조에이트를 수득하는 단계; (d) 상기 ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2,2다이메틸테트라하이드로퓨로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 벤조에이트에 아세트산을 가하여 가열 환류시키고 감압농축하여 다이올 중간체로 수득한 다음, 터트뷰틸다이메틸실릴트리플레이트를 가하여 ((2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(터트-뷰틸다이메틸실릴옥시)-5-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트를 수득하는 단계;(e) 상기 ((2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(터트-뷰틸다이메틸실릴옥시)-5-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 벤조에이트을 메탄올에 녹인 후 소듐메톡사이드/메탄올을 가하여 ((2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(터트-뷰틸다이메틸실릴옥시)-5-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-2-일)메탄올을 수득하는 단계; (f) 상기 ((2R,3R,4R,5R)-3,4-비스(터트-뷰틸다이메틸실릴옥시)-5-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)테트라하이드로퓨란-2-일)메탄올을 에틸 에스터화한 후 메틸아민을 가하여, (2S,5R)-3,4-비스(터트-뷰틸다이메틸실릴옥시)-5-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸 테트라하이드로퓨란-2-카복사마이드를 수득하는 단계; (g) 상기 (2S,5R)-3,4-비스(터트-뷰틸다이메틸실릴옥시)-5-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸 테트라하이드로퓨란-2-카복사마이드에 터트뷰틸암모늄플로라이드를 적가하여 3,4-다이하이드록시-5-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸 테트라하이드로퓨란-2-카복사마이드를 수득하는 단계; 및 (h) 상기 3,4-다이하이드록시-5-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-N-메틸 테트라하이드로퓨란-2-카복사마이드의 퓨란 링의 개환반응을 수행하여 (S)-3-하이드록시-2-((R)-2-하이드록시-1-(6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)에톡시)-N-메틸프로판아마이드를 제조하는 단계
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다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 3으로 표시되는 아데닌 유도체의 제조방법:[화학식 3](a) 출발물질인 (2R,3R,4S,5R)-2-아세톡시-5-(벤조일옥시메틸)테트라하이드로퓨란-3,4-다이일 다이벤조에이트에 화학식 4로 표시되는 퓨린계 화합물을 반응시키는 단계, [화학식 4]상기 식에서 R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, X는 할로겐 원자이다;(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 중간체 화합물에 R1-NY-R2를 반응시키는 단계,상기 식에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, m-할로-벤질기 또는 m-아미노-벤질기이고, Y는 할로겐 원자이다;(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 중간체 화합물의 퓨란링상의 벤질기를 제거하고, 퓨란 링의 개환반응을 수행하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계
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제12항에 있어서, 상기 아데닌 유도체는 (R)-2-(1-(2-클로로-6-(3-아이오도벤질아미노)-9H-퓨린-9-일)-2- 하이드록시에톡시) 프로판-1,3-다이올인 것을 특징으로 하는 아데닌 유도체의 제조방법
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