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1
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 1](상기 화학식 1에서,X는 할로겐이고;R1은 또는 이고;R2는 수소, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이고;R3은 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 치환된 C6-10의 아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고;n은 0-5의 정수이고;m 및 l은 독립적으로 1-5의 정수이다)
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| 2 |
2
제1항에 있어서,상기 X는 F 또는 Cl이고;R1은 또는 이고;R2는 수소, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6-8원자 헤테로아릴이고;R3은 치환된 C6-8의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6-8원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 치환된 C6-8의 아릴은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6-8원자 헤테로아릴이 융합될 수 있고;n은 2-4의 정수이고;m 및 l은 독립적으로 1-3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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3
제1항에 있어서,상기 X는 F이고;R1은 또는 이고;R2는 수소, 메틸, t-부틸, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;R3은 3-피리디닐, 4-피리디닐, 5-퀴놀리닐 또는 6-퀴놀리닐이고;n은 3이고;m은 1이고;l은 1-2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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| 4 |
4
제1항에 있어서,상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:1) (R)-(4-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민;2) (R)-(4-(4-t-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민;3) (R)-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민;4) (R)-(4-(3-피리딜-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민;5) (R)-(4-(4-피리딜-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민;6) (R)-(4-(2-피리딜-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민;7) (R)-1-(1-(3-피리딜-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-2-아민;8) (R)-1-(4-피리딜-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-2-아민;9) (R)-벤질 1-(1-(5-퀴놀릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)펜탄-2-일)카바메이트;10) (R)-벤질 1-(1-(6-퀴놀릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)펜탄-2-일)카바메이트;11) (R)-1-(4-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-2-아민;12) (R)-1-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-2-아민; 및13) (R)-1-(4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로판-2-아민
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5
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,화합물 2를 유기용매에서 환원제를 첨가하고 가열-환류하여 화합물 3을 얻는 단계(단계 1);화합물 3을 유기용매에서 휴니그염기(hunig's base) 및 염화토실과 반응시켜 화합물 4를 얻는 단계(단계 2);화합물 4를 유기용매에서 아자이드나트륨과 반응시켜 화합물 5를 얻는 단계(단계 3);화합물 5를 유기용매에서 화합물 5'와 클릭반응시켜 화합물 6을 얻는 단계(단계 4); 및화합물 6을 유기용매에서 수소를 가하여 카바졸기(Cbz)를 제거하는 단계(단계 5);를 포함하는 화학식 1A로 표시되는 화합물의 제조방법:[반응식 1](상기 반응식 1에서,X, R2, n, m 및 l은 제1항에서 정의한 바와 같고;"Cbz"는 카바졸기이고;"Ts"는 토실기이고;화학식 1A로 표시되는 화합물은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다)
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6
제5항에 있어서,상기 단계 1-5에서 사용되는 유기용매는 독립적으로 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(ACN), 메탄올, t-부탄올, 다이에틸에티르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 및 클로로포름(CHCl3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법
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7
제5항에 있어서,상기 단계 1의 환원제는 수소화보론나트륨-요오드(NaBH4-I2) 및 수소화알루미늄리튬(LiAlH4)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법
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8
제5항에 있어서,상기 단계 2의 휴니그염기(hunig's base)는 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법
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9
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,화합물 3을 유기용매에서 산화제와 반응시켜 화합물 7을 얻는 단계(단계 1);화합물 7을 유기용매에서 오히라-베스트만 시약(Ohira-Bestmann reagent; Dimethyl(1-diazo-2-oxopropyl)phosphonate)과 반응시켜 화합물 8을 얻는 단계(단계 2);화합물 8을 유기용매에서 화합물 8'와 클릭반응시켜 화합물 9를 얻는 단계(단계 3); 및화합물 9를 유기용매에서 수소를 가하여 카바졸기(Cbz)를 제거하는 단계(단계 4);를 포함하는 화학식 1B로 표시되는 화합물의 제조방법:[반응식 2](상기 반응식 2에서,X, R3, n, m 및 l은 제1항에서 정의한 바와 같고;"Cbz"는 카바졸기이고;화학식 1B로 표시되는 화합물은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다)
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10
제9항에 있어서,상기 단계 1-4에서 사용되는 유기용매는 독립적으로 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(ACN), 메탄올, 다이에틸에티르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤 및 클로로포름(CHCl3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법
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11
제9항에 있어서,상기 단계 1의 산화제는 데스-마틴 퍼아이오디난(DMP, Dess-Martin periodinane), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ), 및 2-아이오도옥시벤조산 (IBX)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법
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12
하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,화합물 10을 유기용매와 물의 혼합용매에서 과황산칼륨(K2S2O8), 토실아자이드(TsN3) 및 질산은(AgNO3)과 함께 반응시켜 화합물 11을 얻는 단계(단계 1);화합물 11을 유기용매에서 화합물 5'와 클릭반응시켜 화합물 12를 얻는 단계(단계 2); 및화합물 12를 유기용매에서 수소를 가하여 부톡시카보닐기(Boc)를 제거하는 단계(단계 3);를 포함하는 화학식 1A로 표시되는 화합물의 제조방법:[반응식 3](상기 반응식 3에서,X, R2, n, m 및 l은 제1항에서 정의한 바와 같고;"Boc"는 부톡시카보닐기이고;화학식 1A로 표시되는 화합물은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다)
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13
제12항에 있어서,상기 단계 1-3에서 사용되는 유기용매는 독립적으로 테트라하이드로퓨란(THF), 다이클로로메탄(DCM), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(ACN), 메탄올, 다이에틸에티르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 클로로벤젠, 벤젠, 톨루엔, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤 및 클로로포름(CHCl3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법
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14
제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병 또는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
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15
제12항에 있어서,상기 당뇨병은 I형 당뇨병(인슐린-의존성 진성 당뇨병), II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병), 임신 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 인슐린 장애(insulinopathies), 특발성 I형 당뇨병(1B형), 잠재 자가면역 성인 당뇨병, 조기-발병 2형 당뇨병(EOD), 청년형 비전형 당뇨병(YOAD), 청년의 성인형 당뇨병(MODY), 영양실조 관련 당뇨병, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 쿠싱(Cushing) 증후군, 말단거대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 일차 알도스테론종, 성장 호르몬종, A형 인슐린 내성 증후군, B형 인슐린 내성 증후군, 리파트로픽(lipatrophic) 당뇨병, β-세포 독소에 의해 유도된 당뇨병 및 약물 요법에 의해 유도된 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물
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16
제12항에 있어서,상기 당뇨합병증은 당뇨병 백내장, 녹내장, 망막병증, 당뇨병 신경병증, 다발신경병증, 단발신경병증, 자율신경병증, 미세 알부민뇨증, 진행 당뇨병 신경병증, 신경병증, 발 괴저, 면역-복합체 맥관염, 전신 홍반 루프스(SLE), 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤 과글라이신-고삼투성 혼수, 발 궤양, 고지질혈증, 백내장, 고혈압, 관상 동맥 질환, 진균 감염, 세균 감염 및 심근병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물
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