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췌장 베타 세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는, 체세포의 췌장 베타 세포로의 직접분화 유도용 조성물
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제1항에 있어서,상기 체세포는 섬유아세포 (fibroblast) 또는 외분비 세포인 것을 특징으로 하는, 직접분화 유도용 조성물
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제1항에 있어서,상기 엑소좀은 mmu-miR-486b-5p, mmu-miR-486a-5p, mmu-miR-3470b, mmu-miR-3470a, mmu-miR-466i-5p, mmu-miR-1195, mmu-miR-3473a, mmu-miR-145a-5p, mmu-miR-19b-3p, mmu-miR-150-5p, mmu-miR-127-5p, mmu-miR-709, mmu-miR-706, mmu-miR-3473b, mmu-miR-770-3p, mmu-miR-122-5p, mmu-miR-126a-5p, mmu-miR-199a-3p, mmu-miR-199b-3p, mmu-miR-669c-3p, mmu-miR-3473e, mmu-miR-467b-3p, mmu-miR-7651-5p, mmu-miR-92a-3p, mmu-miR-341-3p, mmu-miR-10b-5p, mmu-miR-470-5p, mmu-miR-3473f, mmu-miR-494-3p, 및 mmu-miR-466m-3p 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 miRNA를 포함하는 것을 특징으로 하는, 직접분화 유도용 조성물
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제1항에 있어서,상기 엑소좀은 CD63, CD9, CD81, Alix, 및 Tsg101 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 발현하거나; Calnexin, Grp78 및 GM130 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 발현하지 않는 것을 특징으로 하는, 직접분화 유도용 조성물
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히스톤 메틸전달효소 저해제(Histone methyltransferase inhibitor), 보충제, 및 췌장 베타 세포 유래 엑소좀을 유효성분으로 포함하는, 체세포의 췌장 베타 세포로의 직접분화 유도용 조성물
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제5항에 있어서,상기 체세포는 섬유아세포 (fibroblast) 또는 외분비 세포인 것을 특징으로 하는, 직접분화 유도용 조성물
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제5항에 있어서, 상기 히스톤 메틸전달효소 저해제는 BIX01294 (2-(Hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-6,7-dimethoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-quinazolinamine), 5-AZA-2'-데옥시사이티딘 (5-aza-2'-deoxycytidine:DAC), 제불라린 (Zebularine), 3'-데아자네플라노신 A 하이드로클로리드 (3'-Deazaneplanocin A hydrochloride), 로메구아트리브 (Lomeguatrib), 카에토신 (Chaetocin, 2,2',3S,3'S,5aR,5'aR,6,6'-octahydro-3,3'-bis(hydroxymethyl)-2,2'-dimethyl-[10bR,10'bR(11aS,11'aS)-bi-3,11a-epidithio-11aH-pyrazino[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-b]indole]-1,1',4,4'-tetrone), 및 데시타빈 (Decitabine, 5-aza-2'-deoxycytidine)으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 것을 특징으로 하는, 직접분화 유도용 조성물
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제5항에 있어서,상기 보충제는 2-포스포-L-아스코르브산, B27, 라미닌, 니코틴아마이드, 및 N2로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 것을 특징으로 하는, 직접분화 유도용 조성물
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제5항에 있어서,상기 엑소좀은 CD63, CD9, CD81, Alix, 및 Tsg101 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 발현하거나; Calnexin, Grp78 및 GM130 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 발현하지 않는 것을 특징으로 하는, 직접분화 유도용 조성물
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레티노산 아고니스트(retinoic acid agonist); ALK-5 키나아제 억제제 (ALK-5 kinase inhibitor); 헷지호그 억제제(hedgehog inhibitor); MAPK 억제제(MAPK inhibitor) 및 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 췌장 베타 세포의 성숙화 유도용 조성물
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제10항에 있어서,상기 레티노산 아고니스트는 TTNPB, 피탄산, 및 레티노산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 유효성분으로 포함하는, 췌장 베타 세포의 성숙화 유도용 조성물
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제10항에 있어서,상기 헷지호그 억제제는 사이클로파민 또는 미페프리스톤(mifepristone)인 것을 특징으로 하는, 췌장 베타 세포의 성숙화 유도용 조성물
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제10항에 있어서, 상기 MAPK 억제제는 sb203580인 것을 특징으로 하는, 췌장 베타 세포의 성숙화 유도용 조성물
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제10항에 있어서, 상기 보충제는 2-포스포-L-아스코르브산, B27, 라미닌, 니코틴아마이드, 및 N2로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 것을 특징으로 하는, 췌장 베타 세포의 성숙화 유도용 조성물
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제10항에 있어서,상기 ALK-5 키나아제 억제제는 RepSox (1,5-Naphthyridine, 2-[3-(6-methyl-2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]); SB525334 (6-(2-tert-butyl-4-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)quinoxaline); GW788388 (4-(4-(3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-yl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzamide); SD-208 (2-(5-chloro-2-fluorophenyl)-N-(pyridin-4-yl)pteridin-4-amine); Galunisertib (LY2157299, 4-(2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)quinoline-6-carboxamide); EW-7197 (N-(2-fluorophenyl)-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-4-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl-1H-imidazole-2-methanamine); LY2109761 (7-(2-morpholinoethoxy)-4-(2-(pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)quinoline); SB505124 (2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-2-tert-butyl-1H-imidazol-5-yl)-6-methylpyridine); LY364947 (Quinoline, 4-[3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]); SB431542 (4-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-5-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)benzamide); K02288 (3-[(6-Amino-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-pyridinyl]phenol]; 및 LDN-212854 (Quinoline, 5-[6-[4-(1-piperazinyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl])로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 췌장 베타 세포의 성숙화 유도용 조성물
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(1) 히스톤 메틸전달효소 저해제(Histone methyltransferase inhibitor), 보충제, 및 췌장 베타 세포 유래 엑소좀을 포함하는 배지에서 체세포를 배양하여 이를 췌장 베타 세포로 유도하는 단계; (2) 레티노산 아고니스트, ALK-5 키나아제 억제제 (ALK-5 kinase inhibitor), 헷지호그 억제제, 및 보충제를 포함하는 췌장 베타 세포 성숙화 유도용 조성물 존재 하에 성숙 배양하는 단계; 및(3) MAPK 억제제(MAPK inhibitor) 및 보충제를 포함하는 췌장 베타 세포 성숙화 유도용 조성물 존재 하에 성숙 배양하는 단계를 포함한 체세포로부터 췌장 베타 세포로의 직접분화 방법
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제16항에 있어서,상기 직접분화 방법은 단계 (2) 와 (3)의 사이에, (2') ALK-5 키나아제 억제제 (ALK-5 kinase inhibitor), 헷지호그 억제제, 및 보충제를 포함하는 췌장 베타 세포 성숙화 유도용 조성물 존재 하에 성숙 배양하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 직접분화 방법
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제16항에 있어서,상기 단계 (1)에서 배양은 3 내지 10일 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 직접분화 방법
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제16항에 있어서,상기 단계 (2)에서 배양은 반나절 내지 2일 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 직접분화 방법
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제17항에 있어서,상기 단계 (2')에서 배양은 1 내지 5일 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 직접분화 방법
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제16항에 있어서,상기 단계 (3)에서 배양은 7 내지 13일 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 직접분화 방법
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제16항의 방법에 의해 분화 유도된 췌장 베타 세포를 약학적으로 허용되는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상과 혼합하는 단계를 포함하는, 당뇨병 또는 췌장암 치료용 세포치료제를 제조하는 방법
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제22항에 있어서,상기 당뇨병은 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 당뇨병 또는 췌장암 치료용 세포치료제를 제조하는 방법
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