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1
하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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| 2 |
2
제1항에 있어서, 상기 X는 N 또는 CH이며, Y는 S, O, NH 또는 -N(C1-6알킬)-이고, Z은 직접 연결, -NH-, -N-(C1-4알킬)-, 또는 이고,R1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 -A-(B)-R4이고, 여기에서 A는 하나 이상의 N을 포함하는 4-6환의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이며; B는 직접 연결, 또는 하나 이상의 N을 포함하는 4-7환의 헤테로사이클로알킬이고; R4는 수소, (저급)알킬, 할로-C1-6알킬, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -PO3Ra, -PO(ORa)(ORb), -SO2Ra, -S(O)Ra, 또는 -SO(N)Ra이며, 여기에서 Ra와 Rb는 같거나 다르고 서로 독립적으로 C1-6알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이며, R2는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이고, 여기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬 아릴, 할로겐, C1-6알콕시, CN, 또는 NO2로 치환되며, R3는 C1-5알킬, 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜이고, 여기에서 상기 R3는 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로겐, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, CN, NO2, -N(C1-3알킬)(C1-3알킬), 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 메틸로 치환된 헤테로사이클로알킬 중 어느 하나 이상으로 치환된,화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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| 3 |
3
제2항에 있어서, 상기 X는 N 또는 CH이며, Y는 O, NH, 또는 -N(C1-6알킬)-이고, Z은 NH이고, R1은 -A-(B)-R4이고, 여기에서 A는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피레리딘, 피페라진, 또는 테트라하이드로피리딘이고; B는 직접 연결, 또는 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 또는 피롤리딘이며; R4는 수소, -C(O)-C1-6알킬, 또는 -C(O)O-C1-6알킬이며, R2는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 또는 페닐이고, 여기에서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, CN, 또는 NO2로 치환되며, R3는 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜이고, 여기에서 상기 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알콕시 중 어느 하나 이상으로 치환된,화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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4
제3항에 있어서, 상기 X는 N 또는 CH (바람직하게는, N)이며, Y는 O 또는 NH (바람직하게는, O)이고, Z은 NH이고, R1은 -A-(B)-R4이고, 여기에서 A는 피라졸, 트리아졸, 테트라하이드로피리딘, 또는 피리딘이고; B는 직접 연결, 또는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 또는 아제티딘이며; R4는 수소, -C(O)-C1-3 알킬, 또는 -C(O)O-C1-6 알킬이며, R2는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 또는 페닐이고, 여기에서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알콕시로 치환되며, R3는 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜이고, 여기에서 상기 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알콕시 중 어느 하나 이상으로 치환된,화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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5
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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6
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 이용하여 MLKL을 저해 또는 분해하는 화합물을 제조하는 방법
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| 7 |
7
하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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8
제7항에 있어서, 상기 X는 N 또는 CH이며, Y는 S, O, NH 또는 -N(C1-6알킬)-이고, Z은 직접 연결, -NH-, -N-(C1-4알킬)-, 또는 이고,R2는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬이고, 여기에서, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬 아릴, 할로겐, C1-6알콕시, CN, 또는 NO2로 치환되며, R3는 C1-5알킬, 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜이고, 여기에서 상기 R3는 치환되지 않거나 또는 C1-6 알킬, 할로겐, 할로-C1-6알킬, C1-6 알콕시, CN, NO2, 또는 아릴 중 어느 하나 이상으로 치환되며, R1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 -A-(B)-이고, 여기에서 A는 하나 이상의 N을 포함하는 4-6환의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이며; B는 직접 연결, 또는 하나 이상의 N을 포함하는 4-7환의 헤테로사이클로알킬인,화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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9
제8항에 있어서, 상기 X는 N 또는 CH이며, Y는 O, NH 또는 -N(C1-6알킬)-이고, Z은 NH이고, R2는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 또는 페닐이고, 여기에서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로겐, C1-6알콕시, CN, 또는 NO2로 치환되며, R3는 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜이고, 여기에서 상기 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알콕시 중 어느 하나 이상으로 치환되고,R1은 -A-(B)-이고, 여기에서 A는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피레리딘, 피페라진, 또는 테트라하이드로피리딘이고; B는 직접 연결, 또는 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 또는 피롤리딘인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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10
제9항에 있어서, 상기 X는 N 또는 CH (바람직하게는, N)이며, Y는 O 또는 NH (바람직하게는, O)이고, Z은 NH이고, R2는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 또는 페닐이고, 여기에서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알콕시로 치환되며, R3는 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜이고, 여기에서 상기 페닐, 피디딜, 사이클로헥실, 또는 피페리딜은 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬, 할로겐, 또는 C1-6알콕시 중 어느 하나 이상으로 치환되고,R1은 -A-(B)-이고, 여기에서 A는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라하이드로피리딘, 또는 피리딘이고; B는 직접 연결, 또는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 또는 아제티딘인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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11
제7항에 있어서, 상기 링커는 직접 연결 또는 하기 화학식 6이며, [화학식 6]상기 화학식 6에 있어서, A1은 직접 연결, -C(O)-, -C(O)NH-, 또는 -S(O)2-이고,A2는 직접 연결, O, -C(O)-, -CH(OH)-, -N(C1-3알킬)-, -(OCH2CH2)q3-, C3-8사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 (바람직하게는, 이미다졸, 트리아졸, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제티딘 또는 , 더욱 바람직하게는 사이클로헥산, 이미다졸, 또는 트리아졸)이고,A3는 직접 연결, CO, NH, CC, 바이사이클릭 구조를 가지는 헤테로사이클로알킬(바람직하게는, , ), , , 또는 이고, 여기에서, X1은 N, CH 또는 C(OH)이며, X2는 O 또는 CH이고, R1은 수소, -C1-3알킬, 또는 -C1-3알킬-OH이고,q1, q2 및 q3는 서로 독립적으로 0 내지 12의 정수인 (바람직하게, q3는 0 내지 5의 정수임) 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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12
제11항에 있어서, 상기 linker는 하기들 중 어느 하나인 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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13
제7항에 있어서, 상기 E3 Binder는 *-(화학식 X)-화학식 Y이며, 여기에서 화학식 X는 존재하지 않거나 또는 화학식 Y와 상기 화학식 2의 나머지 부분을 연결해주는 moiety이고, 화학식 Y는 CRBN E3 Ubiquitin Ligase binding moiety, VHL E3 Ubiquitin Ligase binding moiety, 또는 IAP E3 Ubiquitin Ligase binding moiety인, 화학식 2 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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14
제13항에 있어서, 상기 화학식 Y는 하기 화학식 3 내지 5 중 어느 하나의 화합물인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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15
제14항에 있어서, 상기 화학식 3은 하기 구조들 중 어느 하나인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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제14항에 있어서, 상기 화학식 4은 하기 구조인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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17
제14항에 있어서, 상기 화학식 5는 하기 구조들 중 어느 하나인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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제13항에 있어서, 상기 화학식 X는 하기 화학식 7이며,[화학식 7]상기 화학식 7에 있어서, A1은 직접 연결, CO, 또는 -C(O)NH-이고, A2 및 A3는 서로 독립적으로 직접 연결, O, CO, NH, CC, 페닐, 헤테로사이클로알킬 (바람직하기는, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 또는 아제티딘)이고, q1, q2 및 q3는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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19
제18항에 있어서, 상기 화학식 X는 하기들 중 하나인 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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20
제7항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
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21
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물
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22
유효 성분으로 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like protein) 억제, 분해 또는 결합을 위한 약학 조성물
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제22항에 있어서, 상기 약학 조성물은 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury), 뇌졸증(stroke), 골수 부전(bone marrow failure), (급성) 췌장염, 동맥 경화, 대사성 질환, 허혈 재관류 손상, 이식, 감염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 원격 폐 손상(remote lung injury), 간독성, (알코올성 및 비 알코올성) 지방간염, 원격 간 손상, 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 건선, 저산소허혈능뇌병증, 난소암, 신 손상, 지방간, 염증, 크론성 대장염, 궤양성 대장염, 또는 회장염의 치료 또는 예방용인, 약학 조성물
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제23항에 있어서, 상기 약학 조성물은 비알코올성 지방간염, 자가면역간염 (autoimmune hepatitis), 건선, 저산소허혈능뇌병증, 뇌졸증, 난소암, 신 손상, 지방간 또는 염증의 치료 또는 예방용인, 약학 조성물
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제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like protein) 관련 질환의 치료 또는 예방 방법
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제25항에 있어서, 상기 MLKL 관련 질환은 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury), 뇌졸증(stroke), 골수 부전(bone marrow failure), (급성) 췌장염, 동맥 경화, 대사성 질환, 허혈 재관류 손상, 이식, 감염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 원격 폐 손상(remote lung injury), 간독성, (알코올성 및 비 알코올성) 지방간염, 원격 간 손상, 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 건선, 저산소허혈능뇌병증, 난소암, 신 손상, 지방간, 염증, 크론성 대장염, 궤양성 대장염, 또는 회장염인, 치료 또는 예방 방법
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제26항에 있어서, 상기 MLKL 관련 질환은 비알코올성 지방간염, 자가면역간염 (autoimmune hepatitis), 건선, 저산소허혈능뇌병증, 뇌졸증, 난소암, 신 손상, 지방간 또는 염증인, 치료 또는 예방 방법
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