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헤르페스 심플렉스 바이러스의 증식을 저해하지 않으면서 그 게놈에, 암세포 표적화 도메인과 HVEM의 세포외 도메인의 융합 단백질을 발현할 수 있는 발현 카세트가 삽입되어 있는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스로서, 상기 암세포 표적화 도메인은 표적세포인 암세포의 표적분자를 특이적으로 인식하여 결합하는 도메인으로, 상기 표적분자는 암세포에서만 발현되거나 정상세포에 비해 암세포에서 과발현되는 암세포 표면의 항원 또는 수용체인 것을 특징으로 하고, 상기 융합 단백질의 발현 카세트는 상기 바이러스 게놈의 UL3와 UL4 유전자 사이, UL26과 UL27 유전자 사이, UL48과 UL49 유전자 사이, UL53과 UL54 유전자 사이, 또는 US1과 US2 유전자 사이에 삽입되어 있는 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 HVEM의 세포외 도메인은 서열번호 7 또는 8의 아미노산 서열로 이루어진 HveA82, 서열번호 9또는 10의 아미노산 서열로 이루어진 HveA87, 서열번호 11 또는 12의 아미노산 서열로 이루어진 HveA102 또는 서열번호 13 또는 14의 아미노산 서열로 이루어진 HveA107인 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 융합단백질은 그 암세포 표적화 도메인과 그 HVEM(HveA)의 세포외 도메인은 1 내지 30개 아미노산으로 이루어진 링커 펩티드에 의해 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제3항에 있어서, 상기 링커 펩티드의 아미노산은 Ser, Gly, Ala 및 Thr 중 하나 이상의 아미노산으로 이루어진 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 항원 또는 수용체는 EGFRvⅢ, EGFR, 메타스틴 수용체(Metastin receptor), 수용체 타이로신 카이나제(Receptor tyrosine kinases), HER2(Human epidermal growth factor receptor 2), 타이로신 카이나제-18-수용체(c-Kit), HGF 수용체 c-Met, CXCR4, CCR7, 엔도테린-A 수용체, PPAR-δ(peroxisome proliferator activated receptor δ), PDGFR-α(Platelet-derived growth factor receptor α), CD133, CEA(carcinoembryonic antigen), EpCAM(Epithelial cell adhesion molecule), GD2(disialoganglioside), GPC3(Glypican 3), PSMA(Prostate Specific Membrane Antigen), TAG-72(tumor-associated glycoprotein 72), GD3(disialoganglioside), HLA-DR(human leukocyte antigen-DR), MUC1(Mucin1), NY-ESO-1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1), LMP1(Latent membrane protein 1), TRAILR2(tumor-necrosis factor related apoptosis-inducing ligand receptor), VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor 2), HGFR(hepatocyte growth factor receptor), CD44 또는 CD166인 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 암세포 표적화 도메인은 표적세포인 암세포의 표적분자인 HER2를 특이적으로 인식하여 결합하는 도메인이고, 그 도메인은 서열번호 1의 VH와 서열번호 2의 VL이 링커 펩티드를 매개로 VH, 링커 펩티드, VL 순서로 연결된 scFv인 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제7항에 있어서, 상기 링커 펩티드는 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 암세포 표적화 도메인은 표적세포인 암세포의 표적분자인 CEA를 특이적으로 인식하여 결합하는 도메인이고, 그 도메인은 서열번호 3의 VL와 서열번호 4의 VH가 링커 펩티드를 매개로 VL, 링커 펩티드, VH 순서로 결합된 scFv인 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제9항에 있어서, 상기 링커 펩티드는 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스는 서열번호 15의 gD(glycoprotein D)의 아미노산 서열 222번 위치의 아르기닌(arginine, R)과 223번 위치의 페닐알라닌(phenylalanime, F)이 각각 아스파라긴(asparagine, N)과 이소루신(isoleucine, I)으로 치환된 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스는 그 당단백질 gB, gC, gD 또는 gH에 추가적인 암세포 표적화 도메인이 삽입되어 있는 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스는 재조합 HSV-1 바이러스, 재조합 HSV-2 바이러스, 또는 HSV-1와 HSV-2 키메라 바이러스인 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스는 HSV-1 KOS 균주로부터 유래된 재조합 HSV-1인 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스에는 헤르페스 심플렉스 바이러스의 증식을 저해하지 않으면서 그 게놈에, (i) 사이토카인, (ii) 케모카인, (iii) 면역관문(immune checkpoint)에 대한 길항제, (iv) 면역세포의 활성화를 유도할 수 있는 보조 자극 인자(co-stimulatory factor), (v) 암세포에 대한 면역반응을 억제하는 TGFβ에 대항 길항제, (vi) 고형암 종양미세환경을 구성하는 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(heparan sulfate proteoglycan)을 분해할 수 있는 헤파라나아제(heparanase), (vii) 혈관 신생 인자 수용체인 VEGFR-2(VEGF receptor-2)의 기능을 저해할 수 있는 길항제, 및 (viii) 프로드럭(prodrug)을 암세포에 독성을 나타내는 약물(drug)으로 전환시켜주는 프로드럭 활성화 효소(prodrug-activating enzymes) 중에 선택된 것을 발현하는 발현카세트가 추가로 삽입되어 있는 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제15항에 있어서, 상기 사이토카인은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-24 등의 인터류킨, IFNα, IFNβ, IFNγ 등의 인터페론, TNFα 등의 종양 괴사 인자, GM-CSF 및 G-CSF 중 하나 이상이고,상기 케모카인은 CCL2, RANTES, CCL7, CCL9, CCL10, CCL12, CCL15, CCL19, CCL21, CCL20 및 XCL-1 중 하나 이상이며,상기 면역관문은 PD-1(programmed cell death-1), PD-L1(programmed cell deathligand 1), PD-L2(programmed cell death-ligand 2), CD27(cluster of differentiation 27), CD28(cluster of differentiation 28), CD70(cluster of differentiation 70), CD80(cluster of differentiation 80), CD86(cluster of differentiation 86), CD137(cluster of differentiation 137), CD276(cluster of differentiation 276), KIRs(killer-cell immunoglobulin-like receptors), LAG3(lymphocyte-activation gene 3), GITR(glucocorticoid-induced TNFR-related protein), GITRL(glucocorticoid-induced TNFR-related protein ligand) 및 CTLA-4(cytolytic T lymphocyte associated antign-4) 중 하나 이상이며,상기 보조 자극 인자는 CD2, CD7, LIGHT, NKG2C,CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, LFA-1(림프구 기능 연관 항원-1), ICOS(유도성 T 세포 공동자극인자), CD3γ, CD3δ 및 CD3ε 중 하나 이상이며,상기 프로드럭 활성화 효소(prodrug-activating enzymes)는 시토신 디아민나아제(Cytosine deaminase), 랫드사이토크롬 P450(rat cytochrome P450, CYP2B1), 카르복실에스터라제(carboxylesterase), 세균 니트로리덕타아제(bacterial nitroreductase) 및 대장균에서 분리된 PNP(purine nucleoside phosphorylase) 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제15항에 있어서, 상기 발현 카세트가 상기 바이러스 게놈의 UL3와 UL4 유전자 사이, UL26과 UL27 유전자 사이, UL48과 UL49 유전자 사이, UL53과 UL54 유전자 사이, 또는 US1과 US2 유전자 사이에 삽입되어 있되, 상기 제1항에 따른 융합단백질의 발현 카세트와는 다른 위치에 삽입되어 있는 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 융합 단백질은 NH2-암세포 표적화 도메인-HVEM 세포외 도메인-COOH 순이거나 그 역순인 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항에 있어서, 상기 융합 단백질은 암세포 표적화 도메인과 HVEM의 세포외 도메인이 링커 펩타이드를 매개로 연결되고, 상기 융합 단백질은 NH2-암세포 표적화 도메인-링커 펩타이드-HVEM 세포외 도메인-COOH 순이거나 그 역순인 것을 특징으로 하는 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스
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제1항 내지 제4항, 제6항 내지 제16항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항의 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스를 유효성분으로 포함하는 항암용 약제학적 조성물
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제20항에 있어서, 상기 조성물은 암세포 표적화 도메인과 HVEM의 세포외 도메인이 융합된 재조합 어댑터 분자를 추가로 포함하는 조성물
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제17항의 재조합 헤르페스 심플렉스 바이러스를 유효성분으로 포함하는 항암용 약제학적 조성물
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제22항에 있어서, 상기 조성물은 암세포 표적화 도메인과 HVEM의 세포외 도메인이 융합된 재조합 어댑터 분자를 추가로 포함하는 조성물
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