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하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 C3-C5의 시클로알킬 및 C5-C6의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 벤질이고,
R2는 이고,
R3는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 페닐; C5-C6의 아릴로 치환된 아미노기 또는 비치환된 나프틸이다)
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제1항에 있어서,
상기 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-에틸-프로필, sec-부틸, 펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 피리딘-3-일메틸 또는 벤질이고;
R2는 이고,
R3는 페닐, 4-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-클로로페닐, 페닐아미노 및 나프틸렌-1-일, 나프틸렌-2-일인 것을 특징으로 하는 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는
(1) 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 1);
(2) 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-아미드(실시예 2);
(3) 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-아미드(실시예 3);
(4) N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 4);
(5) N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드(실시예 5)
(6) 벤질-이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(실시예 6);
(7) 나프탈렌-1-카르복시산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 7);
(8) 1-이소프로필-1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-페닐-요소(실시예 8);
(9) 나프탈렌-1-설폰산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 9);
(10) N-이소프로필-4-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 10);
(11) 4-클로로-N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 11);
(12) 나프탈렌-2-카르복시산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 12);
(13) N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-니트로-벤젠설폰아미드(실시예 13);
(14) 4-클로로-N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드(실시예 14);
(15) 나프탈렌-2-설폰산(1-에틸-프로필)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 15);
(16) 나프탈렌-2-설폰산 메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 16);
(17) 나프탈렌-2-설폰산-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로필-아미드(실시예 17);
(18) 나프탈렌-2-설폰산 에틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 18);
(19) 나프탈렌-2-설폰산 시클로프로필메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 19);
(20) 나프탈렌-2-설폰산 시클로펜틸메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 20);
(21) 나프탈렌-2-설폰산 sec-부틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 21);
(22) 나프탈렌-2-설폰산 벤질-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 22); 및
(23)나프탈렌-2-설폰산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일-메틸-아미드(실시예 23)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 N-메틸 피페라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 5의 화합물의 아민기에 치환기 R1을 도입하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 6의 화합물의 아민기에 로 표시되는 치환기를 추가적으로 도입하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서 R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 이 방법으로 만든 R1은, 이소프로필, 1-에틸-프로필, 시클로펜틸메틸 및 sec-부틸이며, 화학식 1a는 화학식 1의 유도체이다)
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제4항에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 피페라지닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법
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제4항에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2의 화합물을 Buchwald 유형의 팔라듐-촉매 교차-짝지음 반응시켜 피페라지닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법
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7
제4항에 있어서, 상기 단계 4는 화학식 6의 화합물의 아민기에 산 염화물, 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트 및 알킬 할라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 이용하여 치환기 R1을 도입하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법
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8
하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 N-메틸 피페라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 A);
상기 단계 A에서 얻은 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 B);
상기 단계 B에서 얻은 화학식 5의 화합물을 나프탈렌설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 C); 및
상기 단계 C에서 얻은 화학식 7의 화합물의 아민기에 치환기 R1을 도입하는 단계(단계 D)를 포함하여 이루어지는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법:
[반응식 2]
(상기 반응식 1에서 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b는 화학식 1의 유도체이다)
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제8항에 있어서, 상기 단계 A는 화학식 2의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 피페라지닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법
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제8항에 있어서, 상기 단계 A는 화학식 2의 화합물을 Buchwald 유형의 팔라듐-촉매 교차-짝지음 반응시켜 피페라지닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법
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제8항에 있어서, 상기 단계 C의 반응에서 용매는 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법
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제1항의 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
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