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하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,화학식 6의 화합물을 보호기 P를 도입시킬 수 있는 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 제조된 화학식 7의 화합물을 촉매화합물 A의 존재하에 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계(단계 2);상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물을 아미노 염기 하에 티오닐클로라이드와 반응시킨 후, 산화 처리하여 화학식 9의 화합물을 얻는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 제조된 화학식 9의 화합물의 보호기를 제거한 후, 소듐아자이드와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻는 단계(단계 4);상기 단계 4에서 제조된 화학식 10의 화합물과 염기 하에 활성화된 화학식 B의 페놀 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계(단계 5);상기 단계 5에서 제조된 화학식 2의 화합물을 환원시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 6);상기 단계 6에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염기 하에 클로로아세틸클로라이드(C2H2Cl2O)와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계(단계 7);상기 단계 7에서 제조된 화학식 4의 화합물을 염기 하에 고리화시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계(단계 8); 및상기 단계 8에서 제조된 화학식 5의 화합물을 환원시켜 최종 생성물을 얻는 단계(단계 9)를 포함하는 화학식 1의 레복세틴 부분입체이성질체 유도체의 제조방법:[반응식 4](상기 반응식 4에서,X 및 Y는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 아미노; 시아노; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시; C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐; 비치환되거나 할로겐 및 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C3-C6 시클로알킬; 할로겐, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 및 할로겐으로 치환된 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 아릴; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시카보닐 C5-C6 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C12 단일 또는 이중고리의 헤테로아릴; 비치환되거나 할로겐 및 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환된 C5-C6 헤테로시클로알킬; 또는 비치환되거나 할로겐, 니트로 및 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환된 C5-C6 아릴 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 여기서, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 고리 내 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하고,P는 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸(TOM), 및 트리이소프로필실릴(TIPS)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고,상기 화합물 A는 ((DHQ)2-PHAL)이다)
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2
하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이,화학식 6의 화합물을 보호기 P를 도입시킬 수 있는 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 제조된 화학식 7의 화합물을 촉매화합물 A의 존재하에 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계(단계 2);상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물을 아미노 염기 하에 티오닐클로라이드와 반응시킨 후, 산화 처리하여 화학식 9의 화합물을 얻는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 제조된 화학식 9의 화합물의 보호기를 제거한 후, 소듐아자이드와 반응시킨 후, 염기 하에 활성화시킨 화학식 B의 페놀 화합물 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계(단계 4);상기 단계 4에서 제조된 화학식 2의 화합물을 환원시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계(단계 5);상기 단계 5에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염기 하에 클로로아세틸클로라이드(C2H2Cl2O)와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계(단계 6);상기 단계 6에서 제조된 화학식 4의 화합물을 염기 하에 고리화시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계(단계 7); 및상기 단계 7에서 제조된 화학식 5의 화합물을 환원시켜 최종 생성물을 얻는 단계(단계 8)를 포함하는 화학식 1로 표시되는 레복세틴 부분입체이성질체 유도체의 제조방법:[반응식 5](상기 반응식 5에 있어서, X, Y, P 및 A는 제1항의 반응식 4에서 정의한 바와 같다)
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3
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4
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5
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하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 6의 화합물을 보호기 P를 도입시킬 수 있는 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 제조된 화학식 7의 화합물을 촉매화합물 A의 존재하에 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계(단계 2);상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물을 아미노 염기 하에 티오닐클로라이드와 반응시킨 후, 산화 처리하여 화학식 9의 화합물을 얻는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 제조된 화학식 9의 화합물의 보호기를 제거한 후, 소듐아자이드와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻는 단계(단계 4);상기 단계 4에서 제조된 화학식 10의 화합물과 염기 하에 활성화된 화학식 B의 페놀 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계(단계 5)를 포함하는 제1항의 레복세틴 부분입체이성질체 유도체를 제조하기 위한 중간체의 제조방법:[반응식 2](상기 반응식 2에 있어서, X, Y, P 및 A는 제1항의 반응식 4에서 정의한 바와 같다)
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7
하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 6의 화합물을 보호기 P를 도입시킬 수 있는 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 제조된 화학식 7의 화합물을 촉매화합물 A의 존재하에 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는 단계(단계 2);상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물을 아미노 염기 하에 티오닐클로라이드와 반응시킨 후, 산화 처리하여 화학식 9의 화합물을 얻는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 제조된 화학식 9의 화합물의 보호기를 제거한 후, 소듐아자이드와 반응시킨 후, 염기 하에 활성화시킨 화학식 B의 페놀 화합물 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계(단계 4)를 포함하는 제1항의 레복세틴 부분입체이성질체 유도체를 제조하기 위한 중간체의 제조방법:[반응식 3](상기 반응식 3에 있어서, 상기 X, Y, P 및 A는 제1항의 반응식 4에서 정의한 바와 같다)
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8
제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 1의 보호기 P를 도입시킬 수 있는 화합물은 트리메틸실릴 클로라이드(Trimethylsilyl chloride), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(tert-Butyldimethylsilyl chloride), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 클로라이드([(triisopropylsilyl)oxy]methyl chloride) 또는 트리이소프로필실릴 클로라이드(Triisopropylsilyl chloride)인 것을 특징으로 하는 제조방법
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| 9 |
9
제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 3의 산화 처리는 루테늄(Ⅳ) 테트라옥사이드(RuO4)로 산화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법
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10
제9항에 있어서, 상기 루테늄(Ⅳ) 테트라옥사이드는 루테늄(Ⅲ) 트리클로라이드(RuCl3)와 NaIO4를 반응혼합물에 각각 첨가되어 생성되는 것을 특징으로 하는 제조방법
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11
제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 3의 아미노 염기는 트리에틸아민(Et3N), 피리딘 및 이미다졸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법
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12
제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 4의 화학식 9의 화합물의 보호기의 제거는 산 또는 플루오라이드 이온을 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법
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13
제12항에 있어서, 상기 플루오라이드 이온은 소듐 플루오라이드(NaF), 테트라-n-부틸알루미늄 플루오라이드(TBAF, Tetra-n-butylammonium fluoride), 피리딘-하이드로플루오라이드(HF-Py) 및 트리에틸아민-하이드로플루오라이드(HF-NEt3)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종으로부터 제공되는 것을 특징으로 하는 제조방법
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14
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1항의 단계 6 또는 제2항의 단계 5는 팔라듐 촉매하에 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법
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15
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1항의 단계 7 또는 제2항의 단계 6의 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린, 이미다졸, 수산화칼륨(KOH), 포타슘카보네이트(K2CO3) 포타슘바이카보네이트(KHCO3), 수산화나트륨(NaOH) 소듐카보네이트(Na2CO3) 및 소듐바이카보네이트(NaHCO3)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법
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16
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1항의 단계 8 또는 제2항의 단계 7에서 사용된 염기는 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드 및 소듐 아마이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종의 강염기인 것을 특징으로 하는 제조방법
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17
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1항의 단계 9는 또는 제2항의 단계 8은 환원제로서 보란-테트라하이드로퓨란(Borane-tetrahydrofuran), N,N-디에틸아닐린 보란(N,N-Diethylaniline borane) 또는 보란-디메틸설파이드(Borane-dimethylsulfide)를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법
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