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1
하기 화학식 1로 표시되는 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
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2
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메톡시기 및 에톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R3는 수소이며,
R4는 염소, 브롬 또는 시아노기인 것을 특징으로 하는 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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3
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체는
1) 4-[5-(3-플루오로페닐)퓨란-2-일]-2-아미노-5-메틸이미다졸 메탄설포네이트;
2) 4-[5-(3,5-다이플루오로페닐)퓨란-2-일]-2-아미노-5-메틸이미다졸;
3) 4-[5-(2-메톡시-5-클로로페닐)퓨란-2-일]-2-아미노-5-메틸이미다졸 메탄설포네이트;
4) 4-(4-브로모벤조싸이오펜-2-일)-2-아미노-5-메틸이미다졸; 및
5) 4-(4-시아노벤조싸이오펜-2-일)-2-아미노-5-메틸이미다졸 메탄설포네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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4
하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 카복실산 화합물(2)을 반응용매에서 축합제 존재 하에 1-5 당량의 N,O-다이메틸하이드록실아민과 반응시켜 메톡시메틸아마이드(Weinreb amide) 화합물(3)을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 메톡시메틸아마이드 화합물(3)을 반응용매하에서 1-10 당량의 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 1-위치가 치환된 프로피온 화합물(4)을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 1-위치가 치환된 프로피온 화합물(4)을 α-브롬화 반응시켜 2-브로모프로파논 화합물(5)을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 2-브로모프로파논 화합물(5)을 1-10 당량의 1-아세틸구아니딘과 반응시켜 4-위치가 치환된 2-(N-아세틸)아미노-5-메틸이미다졸 화합물(6)을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 4-위치가 치환된 2-(N-아세틸)아미노-5-메틸이미다졸 화합물(6)을 탈아세틸화하여 화합물(1)을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하는 제1항의 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체의 제조방법:
[반응식 1]
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5
하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이, 카복실산 에스테르 화합물(7)을 금속 촉매하에서 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 1-위치가 치환된 프로피온 화합물(4)을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 1-위치가 치환된 프로피온 화합물(4)을 α-브롬화 반응시켜 2-브로모프로파논 화합물(5)을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 제조된 2-브로모프로파논 화합물(5)을 1~10 당량의 1-아세틸구아니딘과 반응시켜 4-위치가 치환된 2-(N-아세틸)아미노-5-메틸이미다졸 화합물(6)을 제조하는 단계(단계 c); 및
상기 단계 b에서 제조된 4-위치가 치환된 2-(N-아세틸)아미노-5-메틸이미다졸 화합물(6)을 탈아세틸화하여 화합물(1)을 제조하는 단계(단계 d)를 포함하는 제1항의 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체의 제조방법:
[반응식 2]
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6
제4항에 있어서, 상기 단계 1의 축합제는 N,N-카보닐다이이미다졸(N,N-carbonyldiimidazole), 다이사이클로헥실카보다이이미드(dicyclohexylcarbodiimide, DCC), 다이아이소프로필카보다이이미드(diisopropylcarbodiimide, DIPC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, WSC) 및 다이페닐포스포닐아자이드(diphenylphosphonylazide, DPPA)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체의 제조방법
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7
제5항에 있어서, 상기 단계 a의 금속 촉매는 팔라듐, 구리 또는 은을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체의 제조방법
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8
제1항의 화학식 1로 표시되는 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
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9
제8항에 있어서, 상기 허혈성 심장질환은 심근경색, 심부전증 또는 협심증인 것을 특징으로 하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
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10
제8항에 있어서, 상기 조성물은 NHE-1을 선택적으로 억제하는 것을 특징으로 하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
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11
제1항의 화학식 1로 표시되는 4-위치가 치환된 2-아미노-5-메틸이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 수술요법 또는 약물요법 시술에 대한 심장보호제
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12
제11항에 있어서, 상기 수술요법은 관동맥우회술 또는 관동맥경피성형술이고, 상기 약물요법은 혈전 용해제를 이용한 재관류 요법인 것을 특징으로 하는 심장보호제
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13
제11항에 있어서, 상기 조성물은 NHE-1을 선택적으로 억제하는 것을 특징으로 하는 심장보호제
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