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줄기세포를 망막신경절세포로 분화시키는 방법(Method for differentiation into retinal ganglion cells from stem cells)

  • 기술번호 : KST2016007363
  • 담당센터 : 서울동부기술혁신센터
  • 전화번호 : 02-2155-3662
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요약, Int. CL, CPC, 출원번호/일자, 출원인, 등록번호/일자, 공개번호/일자, 공고번호/일자, 국제출원번호/일자, 국제공개번호/일자, 우선권정보, 법적상태, 심사진행상태, 심판사항, 구분, 원출원번호/일자, 관련 출원번호, 기술이전 희망, 심사청구여부/일자, 심사청구항수의 정보를 제공하는 이전대상기술 뷰 페이지 상세정보 > 서지정보 표입니다.
요약 본 발명은 줄기세포를 망막신경절세포로 분화하여 망막신경절세포를 제조하는 방법, 상기 방법으로 분화된 망막신경절세포, 상기 방법으로 분화된 망막신경절세포를 이용하여 망막신경절세포의 사멸억제물질 또는 증식촉진물질을 스크리닝하는 방법, 상기 방법으로 분화된 망막신경절세포를 포함하는, 망막신경절세포의 사멸억제물질 또는 증식촉진물질을 스크리닝하기 위한 키트, 상기 망막신경절세포를 포함하는 녹내장 또는 시신경병증의 치료용 약학적 조성물, 상기 망막신경절세포를 녹내장 또는 시신경병증 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 녹내장 또는 시신경병증의 치료방법 및 성숙망막신경절세포주를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Int. CL C12N 5/079 (2010.01.01) G01N 33/15 (2006.01.01) A61K 35/44 (2015.01.01) A61P 27/02 (2006.01.01) A61P 27/06 (2006.01.01)
CPC C12N 5/0621(2013.01) C12N 5/0621(2013.01) C12N 5/0621(2013.01) C12N 5/0621(2013.01) C12N 5/0621(2013.01) C12N 5/0621(2013.01)
출원번호/일자 1020140112638 (2014.08.27)
출원인 서울대학교산학협력단, 서울대학교병원
등록번호/일자 10-1712556-0000 (2017.02.27)
공개번호/일자 10-2016-0025709 (2016.03.09) 문서열기
공고번호/일자 문서열기
국제출원번호/일자
국제공개번호/일자
우선권정보
법적상태 등록
심사진행상태 수리
심판사항
구분 국내출원/신규
원출원번호/일자
관련 출원번호
심사청구여부/일자 Y (2014.08.27)
심사청구항수 37

출원인

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번호 이름 국적 주소
1 서울대학교산학협력단 대한민국 서울특별시 관악구
2 서울대학교병원 대한민국 서울특별시 종로구

발명자

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번호 이름 국적 주소
1 박성섭 대한민국 서울특별시 서초구
2 김지연 대한민국 서울특별시 서초구

대리인

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번호 이름 국적 주소
1 손민 대한민국 서울특별시 송파구 법원로 ***, *층(문정동)(특허법인한얼)

최종권리자

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번호 이름 국적 주소
1 서울대학교산학협력단 대한민국 서울특별시 관악구
2 서울대학교병원 대한민국 서울특별시 종로구
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번호 서류명 접수/발송일자 처리상태 접수/발송번호
1 [특허출원]특허출원서
[Patent Application] Patent Application		 2014.08.27 수리 (Accepted) 1-1-2014-0819932-90
2 보정요구서
Request for Amendment		 2014.09.16 발송처리완료 (Completion of Transmission) 1-5-2014-0155146-16
3 [출원서등 보정]보정서
[Amendment to Patent Application, etc.] Amendment		 2014.10.14 수리 (Accepted) 1-1-2014-0978758-81
4 선행기술조사의뢰서
Request for Prior Art Search		 2014.12.30 수리 (Accepted) 9-1-9999-9999999-89
5 선행기술조사보고서
Report of Prior Art Search		 2015.02.10 수리 (Accepted) 9-1-2015-0011154-44
6 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information		 2015.03.17 수리 (Accepted) 4-1-2015-5033829-92
7 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information		 2015.05.13 수리 (Accepted) 4-1-2015-5062924-01
8 의견제출통지서
Notification of reason for refusal		 2016.01.25 발송처리완료 (Completion of Transmission) 9-5-2016-0063929-02
9 [명세서등 보정]보정서
[Amendment to Description, etc.] Amendment		 2016.03.25 보정승인간주 (Regarded as an acceptance of amendment) 1-1-2016-0290315-01
10 [거절이유 등 통지에 따른 의견]의견(답변, 소명)서
[Opinion according to the Notification of Reasons for Refusal] Written Opinion(Written Reply, Written Substantiation)		 2016.03.25 수리 (Accepted) 1-1-2016-0290307-35
11 의견제출통지서
Notification of reason for refusal		 2016.07.20 발송처리완료 (Completion of Transmission) 9-5-2016-0527577-84
12 [지정기간연장]기간연장(단축, 경과구제)신청서
[Designated Period Extension] Application of Period Extension(Reduction, Progress relief)		 2016.09.20 수리 (Accepted) 1-1-2016-0909708-82
13 [명세서등 보정]보정서
[Amendment to Description, etc.] Amendment		 2016.10.20 보정승인간주 (Regarded as an acceptance of amendment) 1-1-2016-1021205-79
14 [거절이유 등 통지에 따른 의견]의견(답변, 소명)서
[Opinion according to the Notification of Reasons for Refusal] Written Opinion(Written Reply, Written Substantiation)		 2016.10.20 수리 (Accepted) 1-1-2016-1021204-23
15 등록결정서
Decision to grant		 2017.01.19 발송처리완료 (Completion of Transmission) 9-5-2017-0048527-99
16 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information		 2019.05.13 수리 (Accepted) 4-1-2019-5093546-10
17 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information		 2019.05.23 수리 (Accepted) 4-1-2019-5101798-31
18 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information		 2019.08.02 수리 (Accepted) 4-1-2019-5154561-59
19 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information		 2019.08.19 수리 (Accepted) 4-1-2019-5164229-95
20 출원인정보변경(경정)신고서
Notification of change of applicant's information		 2020.11.25 수리 (Accepted) 4-1-2020-5265458-48
번호, 청구항의 정보를 제공하는 이전대상기술 뷰 페이지 상세정보 > 청구항 표입니다.
번호 청구항
1 1
(a) 망막기원세포(retinal progenitor cell)를 IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R(insulin-like growth factor-1 receptor) 작용제, 및 Wnt3a, LiCl, BIO(6-bromoindirubin-3'-oxime), SB216763, SB415286, CHIR99021, TWS119, 켄폴론(kenpaullone), 알스터폴론(alsterpaullone), 인디루빈-3-옥심(indirubin-3-oxime), TDZD-8, Ro 31-8220 메탄설폰산염(Ro 31-8220 methanesulfonate salt), 및 노린(norrin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 Wnt 신호전달 작용제를 포함하는 배지에서 배양하여 미성숙망막신경절세포(immature retinal ganglion cell)로 분화시키는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계의 배지에서 상기 Wnt 신호전달 작용제를 제거하고, IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R 작용제를 포함하는 배지에서 미성숙망막신경절세포를 배양하는 단계를 포함하는,줄기세포를 성숙망막신경절세포(Mature retinal ganglion cell)로 분화하여, 성숙망막신경절세포를 제조하는 방법
2 2
제1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 배지는, IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R 작용제, 노긴(Noggin)인 BMP(bone morphogenetic protein) 신호전달 억제제, FGF(fibroblast growth factor)2인 FGF 신호전달 작용제 및 Wnt3a, LiCl, BIO(6-bromoindirubin-3'-oxime), SB216763, SB415286, CHIR99021, TWS119, 켄폴론(kenpaullone), 알스터폴론(alsterpaullone), 인디루빈-3-옥심(indirubin-3-oxime), TDZD-8, Ro 31-8220 메탄설폰산염(Ro 31-8220 methanesulfonate salt), 및 노린(norrin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 Wnt 신호전달 작용제를 포함하는 것인, 방법
3 3
제2항에 있어서, 상기 (b) 단계는, 상기 (a) 단계의 배지에서 상기 BMP 신호전달 억제제, 상기 FGF 신호전달 작용제 및 상기 Wnt 신호전달 작용제를 제거하고, Shh(sonic hedgehog) 또는 퍼모파민(purmorphamine)인 Shh 신호전달 작용제를 추가로 첨가한 배지에서 미성숙망막신경절세포를 배양하는 것인, 방법
4 4
제3항에 있어서, 상기 방법은 (c) 상기 (b) 단계의 배지에서 추가로 RA(retinoic acid)를 포함하는 배지에서 미성숙망막신경절세포를 배양하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법
5 5
제2항에 있어서, 상기 (b) 단계는, (i) 상기 (a) 단계의 배지에서 상기 Wnt 신호전달 작용제를 제거하여, IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R 작용제, 노긴(Noggin)인 BMP 신호전달 억제제 및 FGF2인 FGF 신호전달 작용제를 포함하는 배지에서 미성숙망막신경절세포를 배양하는 단계; 및(ii) 상기 (i) 단계의 배지에서 상기 BMP 신호전달 억제제 및 상기 FGF 신호전달 작용제를 제거하고, Shh(sonic hedgehog) 또는 퍼모파민(Purmorphamine)인 Shh 신호전달 작용제를 추가로 첨가한 배지에서 미성숙망막신경절세포를 배양하는 단계를 포함하는, 방법
6 6
제5항에 있어서,상기 방법은 (c) 상기 (b)-(ii) 단계의 배지에서 추가로 RA(retinoic acid)를 포함하는 배지에서 미성숙망막신경절세포를 배양하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법
7 7
제4항 또는 제6항에 있어서,상기 방법은 (d) 상기 (c) 단계의 배지에서 IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R 작용제, Shh(sonic hedgehog) 또는 퍼모파민(Purmorphamine)인 Shh 신호전달 작용제 및 RA로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 성분을 제거한 배지에서 미성숙망막신경절세포 또는 성숙망막신경절세포를 배양하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법
8 8
제1항에 있어서,상기 (a) 단계의 망막기원세포는 (a') 줄기세포를 IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R 작용제, Dkk-1, Dkk-2, Dkk-3 및 Dkk-4로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 Wnt 신호전달 억제제 및 노긴(Noggin)인 BMP 신호전달 억제제를 포함하는 배지에서 배양하여 부유 응집체 형태의 안구영역전구체(eye field precursor)로 분화시키는 단계; 및(b') 상기 (a') 단계의 부유 응집체 형태의 안구영역전구체를 (a') 단계의 배지에 추가로 FGF2인 FGF 신호전달 작용제를 첨가한 배지에서 배양하여 망막기원세포(retinal progenitor cell)로 분화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득되는 것인, 방법
9 9
제8항에 있어서,상기 (a') 단계는 1일 내지 30일 동안 수행되고, 상기 (b') 단계는 5일 내지 15일 동안 수행되는 것인, 방법
10 10
제8항에 있어서,상기 줄기세포는 골수줄기세포(bone marrow stem cell, BMS), 제대혈줄기세포(cord blood stem cell), 양수줄기세포(amniotic fluid stem cell), 지방줄기세포(fat stem cell), 망막줄기세포(retinal stem cell, RSC), 망막 내 뭘러아교세포, 배아줄기세포(embryonic stem cell, ESC), 유도 전분화능 줄기세포(induced pluipotent stem cell, iPSC) 및 체세포핵치환줄기세포(somatic cell nuclear transfer cell, SCNT)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 방법
11 11
제1항에 있어서, 상기 (a) 단계는 1 내지 10일 동안 수행되며, 상기 (b) 단계는 1 내지 120일 동안 수행되는 것인, 방법
12 12
미성숙망막신경절세포(immature retinal ganglion cell)를 IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R(insulin-like growth factor-1 receptor) 작용제, 및 Shh(sonic hedgehog) 또는 퍼모파민(Purmorphamine)인 Shh 신호전달 작용제를 포함하는 배지에서 배양하는 단계를 포함하는, 미성숙망막신경절세포를 성숙망막신경절세포로 분화하여, 성숙망막신경절세포를 제조하는 방법
13 13
제12항에 있어서, 상기 방법은 상기 IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R 작용제, 및 Shh(sonic hedgehog) 또는 퍼모파민(Purmorphamine)인 Shh 신호전달 작용제를 포함하는 배지에 RA(retinoic acid)가 추가로 첨가된 배지에서 미성숙망막신경절세포를 배양하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법
14 14
삭제
15 15
제1항에 있어서,상기 (a) 및 (b) 단계의 배지 내 IGF1R 작용제의 농도는 0
16 16
제12항에 있어서,상기 배지 내 IGF1R 작용제의 농도는 0
17 17
제1항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 Wnt 신호전달 작용제 중 LiCl, BIO (6-bromoindirubin-3'-oxime) 및 SB415286을 제외한 나머지 Wnt 신호전달 작용제의 배지 내 농도는 0
18 18
제1항에 있어서, 상기 Wnt 신호전달 작용제 중 LiCl의 배지 내 농도는 0
19 19
삭제
20 20
제2항 또는 제8항에 있어서, 상기 배지 내 BMP 신호전달 억제제의 농도는 0
21 21
삭제
22 22
제2항 또는 제8항에 있어서, 상기 배지 내 FGF 신호전달 작용제의 농도는 0
23 23
삭제
24 24
제3항, 제5항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서,상기 배지 내 Shh 신호전달 작용제의 농도는 0
25 25
제4항, 제6항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배지 내 RA의 농도는 0
26 26
삭제
27 27
제8항에 있어서,상기 배지 내 Wnt 신호전달 억제제의 농도는 0
28 28
제1항 또는 제12항에 있어서,상기 방법은 분화된 세포가 목적하는 성숙망막신경절세포로 분화되었는지 여부를 판정하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법
29 29
제28항에 있어서,상기 성숙망막신경절세포로 분화되었는지 여부는 Brn3B, Brn3A, Islet-1, NF200, Tuj1, Thy1
30 30
제8항에 있어서, 상기 (b') 단계에서 부유 응집체 형태의 안구영역전구체는 폴리-디-라이신, 라미닌, 폴리-L-라이신, 매트리젤(matrigel), 아가(agar), 폴리오르니틴(polyornithine), 젤라틴, 콜라겐, 피브로넥틴(fibronectin) 및 비트로넥틴(vitronectin)으로 이루어진 군에서 선택되는 세포 외 기질(extracellular matrix)로 코팅된 플레이트에 접착된 상태로 배양되는 것인, 방법
31 31
제8항에 있어서, 상기 (b') 단계에서 부유 응집체 형태의 안구영역전구체는 200 내지 400개의 세포로 구성된 부유 응집체 형태인 것인, 방법
32 32
제8항에 있어서, 상기 (a') 단계의 배지는 DMEM/F12, 10% 넉아웃 혈청 대체제 및 1% B27 보충제(B27 supplement)를 추가로 포함하는 것인, 방법
33 33
제1항에 있어서, 상기 (a) 및 (b) 단계의 배지는 DMEM/F12, 1% B27 보충제 및 1% N2 보충제(N2 supplement)를 추가로 포함하는 것인, 방법
34 34
제8항에 있어서, 상기 (b') 단계의 배지는 DMEM/F12, 1% B27 보충제 및 1% N2 보충제(N2 supplement)를 추가로 포함하는 것인, 방법
35 35
제1항 또는 제12항에 있어서, 상기 미성숙망막신경절세포는 (i) Brn3B, Brn3A, Islet-1, NF200 및 Tuj1으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유전자 및 (ii) Math5 유전자를 발현하는 것인, 방법
36 36
제1항 또는 제12항에 있어서,상기 방법에 의해 수득된 성숙망막신경절세포는 전체 세포 중 60 - 95 % 이상을 차지하는 것인, 방법
37 37
(a) 망막기원세포(retinal progenitor cell)를 IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R(insulin-like growth factor-1 receptor) 작용제; 및 Wnt3a, LiCl, BIO(6-bromoindirubin-3'-oxime), SB216763, SB415286, CHIR99021, TWS119, 켄폴론(kenpaullone), 알스터폴론(alsterpaullone), 인디루빈-3-옥심(indirubin-3-oxime), TDZD-8, Ro 31-8220 메탄설폰산염(Ro 31-8220 methanesulfonate salt), 및 노린(norrin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 Wnt 신호전달 작용제를 포함하는 배지에서 배양하여 미성숙망막신경절세포(immature retinal ganglion cell)로 분화시키는 단계; (b) 상기 (a) 단계의 배지에서 상기 Wnt 신호전달 작용제를 제거하고, IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R 작용제를 포함하는 배지에서 미성숙망막신경절세포를 배양하여 성숙망막신경절세포를 수득하는 단계; (c) 상기 (b) 단계에서 수득된 분리된 성숙망막신경절세포에 성숙망막신경절세포의 사멸억제 또는 증식촉진 후보물질을 처리하는 단계; 및 (d) 후보물질 비처리군과 비교하였을 때, 상기 후보물질이 성숙망막신경절세포의 사멸 억제를 높이거나, 성숙망막신경절세포의 증식을 촉진시키는 경우, 성숙망막신경절세포의 사멸억제물질 또는 증식촉진물질로 각각 판정하는 단계를 포함하는, 성숙망막신경절세포의 사멸억제물질 또는 증식촉진물질을 스크리닝하는 방법
38 38
제37항에 있어서, 상기 성숙망막신경절세포의 사멸억제물질 또는 증식촉진물질은 녹내장 또는 시신경병증의 치료제인 것인, 방법
39 39
(a) 미성숙망막신경절세포(immature retinal ganglion cell)를 IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R(insulin-like growth factor-1 receptor) 작용제 및 Shh(sonic hedgehog) 또는 퍼모파민(Purmorphamine)인 Shh(sonic hedgehog) 신호전달 작용제를 포함하는 배지에서 배양하여 성숙망막신경절세포를 수득하는 단계;(b) 상기 (a) 단계에서 수득된 분리된 성숙망막신경절세포에 성숙망막신경절세포의 사멸억제 또는 증식촉진 후보물질을 처리하는 단계; 및(c) 후보물질 비처리군과 비교하였을 때, 상기 후보물질이 성숙망막신경절세포의 사멸 억제를 높이거나, 성숙망막신경절세포의 증식을 촉진시키는 경우, 성숙망막신경절세포의 사멸억제물질 또는 증식촉진물질로 각각 판정하는 단계를 포함하는, 성숙망막신경절세포의 사멸억제물질 또는 증식촉진물질을 스크리닝하는 방법
40 40
삭제
41 41
삭제
42 42
(a) 망막기원세포(retinal progenitor cell)를 IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R(insulin-like growth factor-1 receptor) 작용제, 및 Wnt3a, LiCl, BIO(6-bromoindirubin-3'-oxime), SB216763, SB415286, CHIR99021, TWS119, 켄폴론(kenpaullone), 알스터폴론(alsterpaullone), 인디루빈-3-옥심(indirubin-3-oxime), TDZD-8, Ro 31-8220 메탄설폰산염(Ro 31-8220 methanesulfonate salt), 및 노린(norrin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 Wnt 신호전달 작용제를 포함하는 배지에서 배양하여 미성숙망막신경절세포(immature retinal ganglion cell)로 분화시키는 단계; 및 (b) 상기 (a) 단계의 배지에서 상기 Wnt 신호전달 작용제를 제거하고, IGF-1 또는 IGF-2인 IGF1R 작용제를 포함하는 배지에서 미성숙망막신경절세포를 배양하는 단계를 포함하는,성숙망막신경절세포주를 제조하는 방법
43 43
제42항에 있어서,상기 (b) 단계의 배지는 추가로 Shh(sonic hedgehog) 또는 퍼모파민(Purmorphamine)인 Shh 신호전달 작용제, RA(retinoic acid) 또는 둘 다를 포함하는 것인, 방법
44 44
제42항 또는 제43항에 있어서,상기 (b) 단계에서 배양한 세포를 분리한 다음, 이를 (i) IMDM (Iscove's Modified Dulbecco's Media), 엘-글루타민, 머캅토에탄올 및 인슐린/트랜스페린/셀레늄-X(Insulin/Transferrin/Selenium-X)를 포함하는 배지, 또는 (ii) IMDM (Iscove's Modified Dulbecco's Media), 엘-글루타민, 머캅토에탄올, FGF2, IGF-1 및 EGF를 포함하는 배지에서 배양하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법
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5 JP2019208500 JP 일본 DOCDBFAMILY
6 JP6493938 JP 일본 DOCDBFAMILY
7 US10570370 US 미국 DOCDBFAMILY
8 US2018016552 US 미국 DOCDBFAMILY
9 US2020157499 US 미국 DOCDBFAMILY
10 WO2016032263 WO 세계지적재산권기구(WIPO) DOCDBFAMILY
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