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α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린의 하나 이상의 글루코스 6번 탄소의 히드록실기;또는 사이클로덱스트린의 하나 이상의 글루코스 6번 탄소의 히드록실기가 NH2, N3 또는 아미노산으로 치환된 사이클로덱스트린 유도체에 존재하는 하나 이상의 글루코스 6번 탄소의 작용기가,하기 화학식 1의 말레산 무수물 유도체의 카르복실산 부분과 에스테르 또는 아미드 결합에 의해 연결되어 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체로서,상기 작용기는 히드록실기, NH2, N3 또는 아미노산 중 어느 하나 이상인 것인 유도체:[화학식 1]상기 식에서, R'는 수소 또는 C1-6 알킬이며;m은 1 내지 10의 정수이다
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제1항에 있어서, 상기 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린;또는 상기 사이클로덱스트린의 하나 이상의 글루코스 6번 탄소의 히드록실기가 NH2, N3 또는 아미노산으로 치환된 사이클로덱스트린 유도체는, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체:[화학식 2]상기 식에서, R은 OH, NH2, N3 또는 아미노산이며;n은 1 내지 3의 정수이다
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제1항에 있어서, 상기 아미노산은 시스테인 또는 페닐알라닌인 것을 특징으로 하는 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체
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제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 말레산 무수물 유도체는 에스테르 또는 아미드 결합에 의해 하기 화학식 3a 내지 화학식 3e 중 어느 하나인 형태로 사이클로덱스트린에 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체:[화학식 3a][화학식 3b][화학식 3c][화학식 3d][화학식 3e]상기 식에서, R'는 수소 또는 C1-6 알킬이며;m은 1 내지 10의 정수이다
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하기 단계를 포함하는 제1항의 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체의 제조방법:α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린;또는 사이클로덱스트린의 하나 이상의 글루코스 6번 탄소의 히드록실기가 NH2, N3 또는 아미노산으로 치환된 사이클로덱스트린 유도체와,하기 화학식 1의 말레산 무수물 유도체를 반응시키는 단계(단계 1):[화학식 1]상기 식에서, R'는 수소 또는 C1-6 알킬이며;m은 1 내지 10의 정수이다
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제5항에 있어서, 상기 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린;또는 사이클로덱스트린의 하나 이상의 글루코스 6번 탄소의 히드록실기가 NH2, N3 또는 아미노산으로 치환된 사이클로덱스트린 유도체는,하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법:[화학식 2]상기 식에서, R은 OH, NH2, N3 또는 아미노산이며;n은 1 내지 3의 정수이다
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제5항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응은 디이소프로필카보디이미드(diisopropylcarbodiimide, DIC)를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법
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제5항에 있어서, 상기 단계 1)의 반응은 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, DMAP) 및 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulphonic acid, PTSA)의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법
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제1항의 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체에 아민기를 포함하는 약물이 결합되어 형성되는 결합체
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제9항에 있어서, 상기 아민기를 포함하는 약물은 부틸아민(butylamine), 세프라딘(cephradine), 세파드록실(cefadroxyl), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세파피린(cephapirin), 세프록사딘(Cefroxadine), 세파클로어(Cefaclor), 세푸록심(Cefuroxime), 세푸조남(Cefuzonam), 세포테탄(Cefotetan), 세폭시틴(Cefoxitin), 카바세펨(Carbacephem), 세포티암(Cefotiam), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록심(Cefdaloxime), 세프디니르(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세페타메트(Cefetamet), 세픽심(Cefixime), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포탁심(Cefotaxime), 세포벡신(Cefovecin), 세프포독심(Cefpodoxime), 세프테람(Cefteram), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티오푸르(Ceftiofur), 세프티오렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프클리딘(Cefclidine), 세페핌(Cefepime), 세플루프레남(Cefluprenam), 세포셀리스(Cefoselis), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프마티렌(Cefmatilen), 독소루비신 또는 이들의 혼합물인 결합체
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제9항에 있어서, 상기 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체와 아민기를 포함하는 약물의 몰비는 1:1 내지 8인 결합체
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제9항에 있어서, 산성 조건 하에서 상기 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체와 아민기를 포함하는 약물 간의 결합이 분해되는 것을 특징으로 하는 결합체
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제12항에 있어서, 상기 산성 조건은 pH 5 내지 6
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하기 단계를 포함하는 제9항의 결합체의 제조방법:제1항의 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체 및 아민기를 포함하는 약물을 반응시키는 단계(단계 2)
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제14항에 있어서, 상기 단계 2)의 반응은 유기염기로서 트리에틸아민, 디에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법
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제9항 내지 제13항 중 어느 한 항의 결합체를 포함하는 pH 응답성 약물전달용 조성물
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제16항에 있어서, 산성 조건 하에서 약물을 방출하는 것을 특징으로 하는 pH 응답성 약물전달용 조성물
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제16항에 있어서, 상기 산성 조건은 pH 5 내지 6
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제16항에 있어서, 암, 염증성 조직 또는 농양(abscess)을 표적하기 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 pH 응답성 약물전달용 조성물
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제1항의 pH 응답성을 갖는 사이클로덱스트린 유도체에 아민기를 포함하는 약물이 결합되어 형성되는 결합체에, 게스트 물질로서 추가의 약물 또는 리간드가 호스트-게스트 포접에 의하여 내포되어 있는 포접 복합체
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제20항에 있어서, 상기 게스트 물질은 표적화 리간드(targeting ligand), 세포 투과성 부분(cell penetrating moiety), 고분자 및 나노입자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 포접 복합체
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제21항에 있어서, 상기 게스트 물질은 아다만탄(adamantane) 잔기를 포함하는 것인 포접 복합체
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