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1
하기 화학식 1로 표시되는 할로겐이 도입된 아노나세오스 아세토제닌 유도체:[화학식 1](상기 화학식 1에 있어서,R1은 이고, R2는 이고,R3는 OBn 또는 OH이고,R4는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 이고,R5는 (CH2)nOBn, (CH2)nOH, 또는 이고,n 또는 m은 1 내지 15이고, X는 할로겐이다)
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2
제 1항에 있어서, R4는 탄소수 5 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, R5는 (CH2)nOBn, (CH2)nOH, 또는 이고, n 또는 m은 5 내지 10이고,X는 F, Cl, I 또는 Br인 것을 특징으로 하는 할로겐이 도입된 안노나세오스 아세토제닌 유도체
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3
제 1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a 내지 1d로 표시되는 화합물로 선택되는 것을 특징으로 하는 할로겐이 도입된 안노나세오스 아세토제닌 유도체:[화학식 1a] [화학식 1b] [화학식 1c] [화학식 1d](상기 화학식 1a 내지 1d에 있어서,ℓ, m 및 n은 독립적으로 1 내지 15이고,X는 F, Cl, I 또는 Br이다)
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4
제 3항에 있어서, 상기 화학식 1d로 표시되는 화합물은,(1) (S)-3-((2R,13R)-13-((2R,2''S,4''R,5R,5''S)-4''-플루오로-5''-((R)-1-하이드록시운데실)옥타하이드로-2,2''-바이퓨란-5-일)-2,13-다이하이드록시트리데실)-5-메틸퓨란-2(5H)-온;(2) (S)-3-((2R,13R)-13-((2R,2''S,4''R,5R,5''S)-4''-클로로-5''-((R)-1-하이드록시운데실)옥타하이드로-2,2''-바이퓨란-5-일)-2,13-다이하이드록시트리데실)-5-메틸퓨란-2(5H)-온;(3) (S)-3-((2R,13R)-13-((2R,2''S,4''R,5R,5''S)-4''-브로모-5''-((R)-1-하이드록시운데실)옥타하이드로-2,2''-바이퓨란-5-일)-2,13-다이하이드록시트리데실)-5-메틸퓨란-2(5H)-온; 및(4) (S)-3-((2R,13R)-2,13-디하이드록시-13-((2R,2''S,4''R,5R,5''S)-5''-((R)-1-하이드로운데카실)-4''-아이오도옥타하이드로-2,2''-바이퓨란-5-일)트리데실)-5-메틸퓨란-2(5H)-온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 할로겐이 도입된 아노나세오스 아세토제닌 유도체
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5
하기 반응식 1로 나타낸 바와 같이,유기용매하에서 화학식 2로 표시된 화합물을 녹인 후, 실리카를 이용하여 활성화시킨 유기금속시약을 첨가하여 반응을 시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1)를 포함하는 제 1항의 할로겐이 도입된 아노나세오스 아세토제닌 유도체의 제조방법:[반응식 1](상기 반응식 1에 있어서,R4, R5 및 X는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a는 제 1항의 화학식 1에 포함된다)
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6
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,유기용매하에서 화학식 2로 표시된 화합물을 녹인 후, 실리카를 이용하여 활성화시킨 유기금속시약을 첨가하여 반응을 시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및상기 단계 1에서 얻은 화학식 1a로 표시된 화합물의 벤질그룹을 촉매의 존재하에 알코올 용매에서 수소화반응을 시켜 탈벤질화된 화학식 1b로 표시된 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제 1항의 할로겐이 도입된 아노나세오스 아세토제닌 유도체의 제조방법
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7
하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,유기용매하에서 화학식 2로 표시된 화합물을 녹인 후, 실리카를 이용하여 활성화시킨 유기금속시약을 첨가하여 반응을 시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 얻은 화학식 1a로 표시된 화합물의 벤질그룹을 촉매의 존재하에 알코올 용매에서 수소화반응을 시켜 탈벤질화된 화학식 1b로 표시된 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및상기 단계 2에서 얻은 화학식 1b로 표시된 화합물을 유기용매하에서 유기시안화제를 첨가한 후, 트리알킬포스핀을 첨가하여 반응을 시켜 화학식 1c의 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 제 1항의 할로겐이 도입된 아노나세오스 아세토제닌의 제조방법
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8
하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,유기용매하에서 화학식 2로 표시된 화합물을 녹인 후, 실리카를 이용하여 활성화시킨 유기금속시약을 첨가하여 반응을 시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 얻은 화학식 1a로 표시된 화합물의 벤질그룹을 촉매의 존재하에 알코올 용매에서 수소화반응을 시켜 탈벤질화된 화학식 1b로 표시된 화합물을 얻는 단계(단계 2); 상기 단계 2에서 얻은 화학식 1b로 표시된 화합물을 유기용매하에서 유기시안화제를 첨가한 후, 트리알킬포스핀을 첨가하여 반응을 시켜 화학식 1c의 화합물을 얻는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 얻은 화학식 1c로 표시된 화합물을 유기용매하에서 Grubb''s 촉매를 첨가하고, 화학식 D의 화합물과 반응을 시켜 화학식 16으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4); 및 상기 단계 4에서 얻은 화학식 16으로 표시되는 화합물을 유기용매하에서 환원제와 염기를 첨가하여 반응시켜 화학식 1d로 표시된 할로겐이 도입된 아노나세오스 아세토제닌 유도체를 얻는 단계(단계 5)를 포함하는 제 1항의 할로겐이 도입된 아노나세오스 아세토제닌 유도체의 제조방법
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9
하기 화학식 2로 표시되는 할로겐이 도입된 아노나세오스 아세토제닌 유도체를 제조하기 위한 중간체 화합물:[화학식 2](상기 화학식 2에 있어서,R1은 이고, R2는 이고,R3는 OBn이고, R4는 탄소수 1 내지 15의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고,R5는 (CH2)nOBn이고,n은 1 내지 15이다)
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10
하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이,화학식 11로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 뒤, Grubb''s 촉매를 첨가한 후, 용매를 첨가한 후, 고리화 메타세시스(Ring-closing methathesis)가 된 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 그리그나드(Grignard)시약을 첨가하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);상기 단계 2에서 얻은 화학식 13으로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, KOH를 첨가하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 얻은 화학식 14로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 환원제를 첨가하여 화학식 15로 표시된 화합물을 얻는 단계(단계 4);상기 단계 4에서 얻은 화학식 15로 표시된 화합물을 유기용매에 녹인 후, -78 ℃에서 염기를 첨가한 후, 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 5)를 포함하는 제 9항의 중간체의 제조방법:[반응식 5](상기 반응식 5에 있어서,R4 및 R5는 제 24항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다)
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11
하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이,화학식 8로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 뒤, 산화제를 첨가한 뒤, 염기를 첨가하고, 유기용매를 첨가한 뒤, 루이스산을 첨가한 후, 아릴트리부틸틴을 첨가하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 뒤, -78 ℃에서 염기를 첨가한 후, N-클로로아세틸몰폴린을 첨가하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 뒤, 염기를 첨가한 후, 3-부타놀트리플레이트를 첨가하여 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 뒤, Grubb''s 촉매를 첨가한 후, 용매를 첨가한 후, 고리화 메타세시스(Ring-closing methathesis)가 된 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);상기 단계 4에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 그리그나드(Grignard)시약을 첨가하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 5);상기 단계 5에서 얻은 화학식 13으로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, KOH를 첨가하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 6);상기 단계 6에서 얻은 화학식 14로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 환원제를 첨가하여 화학식 15로 표시된 화합물을 얻는 단계(단계 7);상기 단계 7에서 얻은 화학식 15로 표시된 화합물을 유기용매에 녹인 후, -78 ℃에서 염기를 첨가한 후, 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 8)를 포함하는 제 9항의 중간체의 제조방법:[반응식 6](상기 반응식 6에 있어서,R4 및 R5는 제 24항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다)
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12
하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이,화학식 3으로 표시되는 옥사졸리디논 화합물과 화학식 4로 표시되는 알데하이드 화합물을 유기용매하에서 다이부틸보론트리플레이트를 첨가한 후, 염기를 첨가하여 반응을 시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);상기 단계 1에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 환원제를 첨가하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);상기 단계 2에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 염기를 첨가한 후, 아세탈촉매를 첨가하여 반응을 시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);상기 단계 3에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 환원제를 첨가하여 고리열림반응을 통해 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);상기 단계 4에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 뒤, 산화제를 첨가한 뒤, 염기를 첨가한 후, 교반 한 뒤, -78 ℃에서 화합물에 유기용매를 첨가한 뒤, 루이스산을 첨가하고, 아릴트리부틸틴을 첨가하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 5);상기 단계 5에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 뒤, -78 ℃에서 염기를 첨가한 후, N-클로로아세틸몰폴린을 첨가하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 6);상기 단계 6에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 뒤, 염기를 첨가한 후, 3-부타놀트리플레이트를 첨가하여 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 7);상기 단계 7에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 뒤, Grubb''s 촉매를 첨가한 후, 용매를 첨가한 후, 고리화 메타세시스(Ring-closing methathesis)가 된 화학식 12로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 8);상기 단계 8에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 그리그나드(Grignard)시약을 첨가하여 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 9);상기 단계 9에서 얻은 화학식 13으로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, KOH를 첨가하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 10);상기 단계 10에서 얻은 화학식 14로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 환원제를 첨가하여 화학식 15로 표시된 화합물을 얻는 단계(단계 11);상기 단계 11에서 얻은 화학식 15로 표시된 화합물을 유기용매에 녹인 후, -78 ℃에서 염기를 첨가한 후, 보호기를 도입하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 12)를 포함하는 제 9항의 중간체의 제조방법:[반응식 7](상기 반응식 7에 있어서,R4 및 R5는 제 24항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다)
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