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히스톤 메틸전달효소(H3K9 Methyltransferase)를 저해하는 하기 [화학식 2] 또는 [화학식 3]으로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: [화학식 2][화학식 3]상기 [화학식 2] 및 [화학식 3]에서,Z는 O 또는 NH이며, Y는 C 또는 O이고,R3은 H, C1-10알킬, 비닐, 알릴C0-6알킬 및 프로파질C0-6알킬 중에서 선택되며, n 및 m은 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 1 내지 5의 정수이다
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제1항에 있어서, 히스톤 메틸전달효소는 히스톤 H3의 9번 라이신의 메틸화를 유도하는 ESET(ESET: Erythroblast transformation sepcific-related gene associated protein with SET domain)인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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제1항에 있어서,히스톤 메틸전달효소는 히스톤 H3의 9번 라이신의 메틸화를 유도하는 SET domain, bifurcated 1(SETDB1)인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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제1항에 있어서, 상기 퀴놀린 화합물은 하기 화합물 1 내지 4, 화합물 6 내지 10, 화합물 12 내지 14, 화합물 16 및 화합물 17 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:화합물 1 : N2-사이클로펜틸-N5-알릴퀴놀린-2,5-디아민;화합물 2 : N2-사이클로헥실-N5-알릴퀴놀린-2,5-디아민;화합물 3 : 2-(피롤리딘-1-일)-N-알릴퀴놀린-5-아민;화합물 4 : 2-(피페리딘-1-일)-N-알릴퀴놀린-5-아민;화합물 6 : 2-몰폴리노-N-알릴퀴놀린-5-아민;화합물 7 : 5-알릴옥시-N-사이클로펜틸퀴놀린-2-아민;화합물 8 : 5-알릴옥시-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린;화합물 9 : 5-알릴옥시-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린;화합물 10 : 4-(5-알릴옥시퀴놀린-2-일)몰폴린;화합물 12 : 2-사이클로펜틸아미노퀴놀린-5-올;화합물 13 : 2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-5-올;화합물 14 : 2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-5-올;화합물 16 : 2-몰폴리노퀴놀린-5-올;화합물 17 : 5-프로파질옥시-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린
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제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산 및 메탄설폰산 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
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요오드화아연, 제삼인산칼륨 및 에틸렌글리콜을 유기용매하에서 반응시킨 다음, ZR3H를 첨가하여 활성화시키는 단계; 및 하기 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 첨가하여 반응시키는 단계를 포함하는 하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체의 제조방법:[화학식 5][화학식 1]상기 [화학식 1] 또는 [화학식 5]에서, Z는 O 또는 NH이며, X는 할로겐이며, R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 페닐 및 C4-7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4-7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4-7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1-6알킬 또는 히드록시C1-6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,R3은 H, C1-10알킬, 비닐, 알릴C0-6알킬 및 프로파질C0-6알킬 중에서 선택된다
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제7항에 있어서, 상기 [화학식 5]의 화합물은 하기 [화학식 6]의 화합물에 할로겐 치환기를 도입하여 하기 [화학식 7]의 화합물을 합성하는 단계; 및 하기 [화학식 7]의 화합물과 NR1R2H와 반응시키는 단계;를 포함하여 수행함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체의 제조방법:[화학식 6][화학식 7]상기 [화학식 6] 또는 [화학식 7]에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 페닐 및 C4-7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4-7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4-7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1-6알킬 또는 히드록시C1-6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,X 및 X'은 서로 동일하거나 또는 상이하고 각각 독립적으로 클로로, 브로모 및 아이오도 중에서 선택되는 할로겐이다
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5-히드록시퀴놀린과 R3'Br을 반응시켜 하기 [화학식 8]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 상기 [화학식 8]의 화합물에 할로겐 치환기를 도입하여 하기 [화학식 9]의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 [화학식 9]로 표시되는 화합물과 NR1R2H를 가열환류시키는 단계;를 포함하는 하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체의 제조방법:[화학식 8][화학식 9][화학식 1]상기 [화학식 1], [화학식 8] 또는 [화학식 9]에서, Z는 O이며, R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 페닐 및 C4-7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4-7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4-7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1-6알킬 또는 히드록시C1-6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,R3'은 C1-10알킬, 비닐, 알릴C0-6알킬 및 프로파질C0-6알킬 중에서 선택되며,R3은 H, C1-10알킬, 비닐, 알릴C0-6알킬 및 프로파질C0-6알킬 중에서 선택된다
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제9항에 있어서,상기 R3은 H이면, 상기 [화학식 9]로 표시되는 화합물과 NR1R2H를 가열환류시킨 다음, 질소기류 하의 Pd(PPh3)4 및 K2CO3 존재 하에서 교반하여 R3을 제거시키는 단계를 더 포함하여 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체의 제조방법
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하기 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헌팅턴병 예방 또는 치료용 약학조성물:[화학식 1]상기 [화학식 1]에서, Z는 O 또는 NH이며, R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, 페닐 및 C4-7사이클로알킬 중에서 선택되며; 상기 페닐은 비치환되거나 또는 OH, NO2, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 트리플루오로메틸 중에서 선택되는 치환기로 치환되고; 상기R1이 H이면 R2는 C4-7사이클로알킬이며, 상기 R2가 H이면 R1은 C4-7사이클로알킬이고; R1 및 R2이 C1-6알킬 또는 히드록시C1-6알킬이면 서로 결합하여 환을 형성할 수 있으며,R3은 H, C1-10알킬, 비닐, 알릴C0-6알킬 및 프로파질C0-6알킬 중에서 선택된다
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제11항에 있어서, 히스톤 메틸전달효소(H3K9 Methyltransferase)의 활성을 저해하여 히스톤 H3의 9번 라이신의 트리메틸화를 방지함으로써 헌팅턴병을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학조성물
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